血紅素加氧酶-1調控哮喘氣道炎症中Th17/Treg平衡機制的研究

《血紅素加氧酶-1調控哮喘氣道炎症中Th17/Treg平衡機制的研究》是依託上海交通大學，由夏振煒擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：血紅素加氧酶-1調控哮喘氣道炎症中Th17/Treg平衡機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：夏振煒
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

中性粒細胞（PMN）為主的非嗜酸性細胞性哮喘（NEA）占哮喘發病率約50%，部分為重症和激素抵抗並是治療難點。Th17是趨化PMN浸潤且誘發NEA的關鍵。現知Th0受RORγ-t/Foxp3調控分化為Th17或Treg，誘導Treg能抑制Th17作用，拮抗NEA發生。我們前期研究首先發現，血紅素加氧酶-1（HO-1）能上調Foxp3、抑制RORγ-t表達，增強Treg功能並抑制Th17增殖，可減輕NEA炎症。但HO-1如何啟動調控Th17/Treg平衡機制尚不明確。鑒於Th17、Treg分化受IL-6/STAT3/RORγ-t、IL-2/STAT5/Foxp3調控，本項目擬通過干預體外Th0和NEA小鼠體內HO-1表達，綜合分析IL-6/IL-2水平、STAT3/STAT5和RORγ-t/Foxp3表達、Th17/Treg分化與氣道炎症關係，籍此闡釋HO-1調控Th17/Treg平衡機制。

結題摘要

非嗜酸性粒細胞性哮喘（NEA）是支氣管哮喘，尤其是重症哮喘、難治性哮喘的重要類型，其特徵是以中性粒細胞（PMN）而非嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎症。HO-1在多種疾病中起著抗炎、抗氧化和抗凋亡等廣泛的保護作用，其抗炎機制涉及其對免疫系統的調節作用。本研究中，我們採用OVA激發DO11.10小鼠建立NEA氣道炎症動物模型，結果發現OVA誘發Th17細胞介導的以PMN浸潤為主的抗原特異性氣道炎症。並發現在OVA激發後能增加肺組織HO-1 mRNA表達和蛋白水平，而給予HO-1誘導劑hemin則進一步上調HO-1表達，並顯著抑制氣道炎症；同時FCM分析肺組織中T細胞亞群，發現hemin干預明顯降低Th17細胞比例，同時顯著提高Treg細胞比例，而經HO-1 siRNA干預後則不僅逆轉了HO-1的抗炎效應，同時HO-1對Th17細胞的抑制作用也減弱。體外研究進一步證實HO-1可直接抑制Th17細胞分化及相關細胞因子的分泌；並且，HO-1高表達可調抑Th0向Th17分化的關鍵轉錄因子STAT3磷酸化。結合體內外研究結果，本研究表明，HO-1可通過抑制STAT3磷酸化，從而降低RORγt表達，負向調控Th17細胞介導的免疫反應，重建體內Th17/Treg細胞平衡，以此抑制OVA誘導的NEA，從而為哮喘治療提供新靶點。