《HGF-Met軸在胰島素抵抗中的作用及分子機制研究》是依託南京大學，由荊亞莉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HGF-Met軸在胰島素抵抗中的作用及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：荊亞莉
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
改善胰島素抵抗在2型糖尿病治療中起著重要的作用。最新研究顯示HGF-Met軸通過調節肝糖原的攝取及輸出參與糖代謝。我們前期研究發現藥物可通過作用於PI3K-AKt信號通路來改善胰島素抵抗。預實驗結果提示，HGF及其受體Met在胰島素抵抗模型肝臟中的表達不同於正常對照組，我們還發現在脂肪酸誘導的胰島素抵抗細胞模型中，經重組HGF治療後，磷酸化AKt活性增加，IRS-1的絲氨酸位點磷酸化減弱。因此，我們推斷HGF及其受體Met結合後，通過調節PI3K-AKt活性從而改善胰島素抵抗。本項目將在此基礎上，從分子、細胞、整體水平進一步明確HGF-Met軸與胰島素抵抗的關係，探討HGF-Met軸通過PI3K-AKt信號通路改善胰島素抵抗的分子機制。本項目的開展可加深對胰島素抵抗的理解，從而為改善胰島素抵抗提供新的思路和理論依據。
結題摘要
改善胰島素抵抗，尤其是肝臟胰島素抵抗，對2型糖尿病的防治極為重要。最新研究顯示HGF-Met軸通過調節肝糖原的攝取及輸出參與糖代謝。我們前期研究發現藥物可通過作用於PI3K-AKt信號通路來改善胰島素抵抗。本項目中，我們在細胞水平成功的利用脂肪酸誘導HepG2細胞成為胰島素抵抗的細胞模型，並經葡萄糖攝取率及油紅染色證實，且胰島素抵抗的傳統信號分子如IRS-PI3K/AKt也發生了明顯的改變。在體方面我們經高脂餵養C57BL/6小鼠同樣也成功誘導了胰島素抵抗的動物模型，且經空腹血糖、隨機血糖、IPGTT等證實了模式動物的構建成功。利用上述構建的胰島素抵抗模型，我們觀察了HGF對胰島素抵抗小鼠中糖代謝及脂代謝的作用。結果表明：HGF治療後可明顯降低空腹血糖、隨機血糖，且小鼠空腹FINS、HOMA-IR較對照組明顯下降，而ISI、ITT等試驗也提示HGF可改善胰島素抵抗。高脂餵養的小鼠注射HGF後TG、TC、LDL均低於非治療組，且HDL治療組水平高於非治療組。進一步的研究結果提示我們HGF治療後可抑制肝臟中糖代謝關鍵基因如PEPCK及G6PASE的表達，抑制糖異生。而且HGF可通過調控肝臟中FXR-SHP/SREBP-1c-FAS及FXR/PPARα這兩條脂代謝通路來抑制脂質的生成、促進脂肪酸的分解，降低甘油三酯水平、改善肝功能、緩解胰島素抵抗。本研究首次闡明了HGF對肝臟脂代謝通路關鍵基因的相關影響，可為HGF治療胰島素抵抗和高脂血症提供一定的理論基礎。本項目的開展也加深了我們對肝臟胰島素抵抗的理解，可為改善胰島素抵抗提供新的思路和理論依據。
