《癌基因OTX1誘導結直腸癌轉移的分子機制》是依託中山大學，由崔艷梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：癌基因OTX1誘導結直腸癌轉移的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：崔艷梅
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
轉移是惡性腫瘤病人死亡的最主要原因。因此尋找調控腫瘤轉移的關鍵分子對腫瘤轉移的早期診斷和治療具有重要的意義。前期我們已發表的文章報導FOXC2能夠通過激活HGF-MET信號通路促進結直腸癌的轉移(Oncogene.)。通過免疫共沉澱耦聯質譜技術我們發現OTX1 (Orthodenticle homeobox 1)為FOXC2的結合蛋白，且OTX1在結直腸癌中的表達異常升高。進一步研究我們發現上調OTX1能夠誘導結直腸癌細胞發生EMT，並促進結腸癌的侵襲及遠處轉移。通過全基因組表達譜晶片分析及進一步的實驗驗證我們發現，OTX1能夠與β-catenin相結合激活Wnt/β-catenin信號通路及JAK2/STAT3信號通路。因此，本項目承前啟後，深層次解析了癌基因OTX1誘導結直腸癌轉移的分子機制，並與臨床相結合，有望為結直腸癌的轉移提供新的預後因子及治療靶標。
結題摘要
轉移是惡性腫瘤病人死亡的最主要原因。目前人們對誘導轉移的關鍵分子及其調控機制所知甚少，難以開發出針對轉移的有效靶向藥物。因此尋找調控腫瘤轉移的關鍵分子對腫瘤轉移的預防和治療具有重要的意義。前期我們研究發現OTX1在轉移性結直腸癌組織中表達顯著升高，且其高表達與病人短的無復發生存期顯著相關；進一步的細胞功能學實驗顯示，OTX1能通過誘導EMT促進腫瘤細胞體內外的侵襲和轉移；深入研究其內在機制發現OTX1通過與β-catenin結合促進β-catenin的核內聚集並激活其下游基因轉錄；此外，OTX1還能進一步激活JAK2/STAT3信號通路，用小分子抑制劑分別抑制Wnt/β-catenin及JAK2/STAT3信號通路活性均能部分地抑制OTX1誘導的結直腸癌細胞的侵襲能力，說明OTX1通過同時激活Wnt/β-catenin及JAK2/STAT3信號通路促進結直腸癌的轉移。此外，我們還進一步研究了β-catenin的另一個相互作用蛋白AKIP1在腫瘤發生髮展中的作用。我們發現AKIP1在肝癌早期復發組織中表達顯著升高，且AKIP1高表達能促進肝癌細胞的侵襲和肝內及肺轉移，此部分結果已發表在《Oncogene》雜誌。這些研究結果不僅鑑定出OTX1 和AKIP1為腫瘤轉移的重要調控因子，同時為腫瘤轉移提供了臨床早期診斷的分子標記物和治療靶點。
