《Gab1在調節器官發育過程和癌症中的作用》是依託上海交通大學，由楊自強擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Gab1在調節器官發育過程和癌症中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊自強
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
正常發育中，細胞在生長因子及細胞因子的調控下極化並組裝成複雜的結構，比如乳腺，肺，腎臟等器官和組織中的樹枝狀管狀結構。然而在疾病發生中，細胞極化的機制被破壞。細胞極化是由細胞外生長因子和細胞內蛋白複合物（比如PAR蛋白質）協同調控的。但是生長因子是如何與細胞內極性調節複合物聯繫在一起的直到最近還不清楚。我近期的研究首先回答了這個問題。我發現Gab家族分子可以與PAR蛋白質形成複合物，從而將細胞外信號轉導通路與細胞內的極性調節因子連線起來。Gab1對微管形成這一重要發育過程和一些器官的發育是必可少的，而Gab1的異常激活與ERBB2誘導的乳腺癌發生成正相關。微管形成伴隨著細胞極性的重組，而細胞極性的破壞對癌症發生起促進作用，這揭示Gab1在發育和癌症中的功能依賴於它與PAR蛋白質的相互作用。本項目中我將研究Gab1/PAR複合物在微管形成，乳腺發育以及ERBB2誘導的乳腺癌症發生中的作用。
結題摘要
項目背景： 在乳腺等器官和組織的正常發育過程中，細胞可在生長因子及細胞因子的調控下極化並組裝成樹枝狀微管結構。在腫瘤發生的過程中，細胞的極化及微管結構則被破壞。已有研究表明Gab1對於微管的形成是必不可少的，而Gab1的異常激活與ERBB2誘導的乳腺癌發生成正相關。我們的前期研究已經發現Gab家族分子Gab1可以與極性蛋白Par3、Par1形成複合物，調控細胞極化。本項目在上述研究基礎上通過敲除或過表達Gab1，在體內體外探討究Gab1/Par3和Gab1/Par1複合物在乳腺微管形成及ERBB2誘導的乳腺癌發生中的調控作用。 主要研究內容： （1）以MDCK-II細胞為模型在體外研究Gab1/Par3和Gab1/Par1複合物在微管形態發生中的作用。 （2）以原代乳腺上皮細胞為模型在體內研究Gab1/Par3和Gab1/Par1複合物在細胞極性調控和乳腺發育中的作用。 （3）以乳腺癌細胞係為模型在體外及體內研究Gab1/Par3和Gab1/Par1 複合物在ERBB2 誘導的乳腺癌發生髮展中的作用。 研究結果： （1）在MDCK-II細胞中過表達或穩定敲降Gab1表達後，進行體外3D細胞培養，並用生長因子HGF刺激，發現形成的類器官中異型腔的數量顯著增加或減少。 （2）在分子機制上，以正常乳腺上皮MCF10A、乳腺癌細胞系MCF-7、MDA-MB-231為體外模型，發現並鑑定了Gab1蛋白中與Par3互作的最小結構域由342-356aa、372-401aa兩個區段的肽段組成。Gab1蛋白中與Par1互作的最小結構域為177-191aa區段。 （3）通過體外增殖及遷移實驗、體內裸鼠皮下移植瘤模型及裸鼠腫瘤轉移模型，發現Gab1蛋白通過與Par3、Par1互作，解離PAR極性複合物並誘導EMT的發生，從而促進乳腺癌的轉移。 關鍵數據及科學意義： （1）首次驗證在MDCK-II細胞或正常的乳腺上皮細胞中，Gab1過表達可導致體外形成的類器官的結構紊亂。（ 2）首次探討並驗證Gab1在正常乳腺上皮MCF10A、乳腺癌細胞系MCF-7、MDA-MB-231中仍然可與Par3及Par1互作，調控細胞極化。 （3）首次探討了Gab1過表達促進乳腺癌轉移的分子機制是通過解離PAR極性複合物以誘導EMT的發生。
