Gab1介導宮內感染誘發支氣管肺發育不良的分子機制研究

《Gab1介導宮內感染誘發支氣管肺發育不良的分子機制研究》是依託浙江大學，由陳安擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Gab1介導宮內感染誘發支氣管肺發育不良的分子機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：陳安
• 項目類別：面上項目

項目摘要

宮內感染是導致新生兒支氣管肺發育不良(BPD)的重要因素，然而目前宮內感染誘發BPD機制知之甚少。Gab1是廣泛表達的介導磷酸化信號調控的關鍵分子，最近遺傳學研究提示gab1基因是哮喘主要易感因素之一。我們前期研究揭示Gab1在調控肺上皮損傷及纖維化重構進程中發揮重要作用。本研究將基於構建可誘導Gab1條件性敲除動物模型（SP-C-rtTA/(tetO)7-Cre/Gab1flox/flox）明確Gab1調控BPD的病理生理學意義，目前轉基因動物已完成遺傳學構建，初步數據顯示Gab1缺失導致肺泡表面活性物質調控紊亂進而加重LPS介導炎症及肺功能損傷。基於上述基礎，本研究計畫在母鼠孕晚期誘導敲除子代胚胎鼠（E16.5-18.5）Gab1蛋白，建立母鼠宮內感染模型（LPS以及Poly-IC介導宮內感染），深入解析Gab1調控肺泡發育不良的生理學意義與分子機制，為BPD診療提供理論依據。

結題摘要

宮內感染是導致新生兒支氣管肺發育不良(BPD)的重要因素，然而目前宮內感染誘發BPD機制知之甚少。Gab1是廣泛表達的介導磷酸化信號調控的關鍵分子，最近遺傳學研究提示gab1基因是哮喘主要易感因素之一。本研究構建可誘導Gab1條件性敲除動物模型（SP-C-rtT A/(tetO)7-Cre/Gab1flox/flox）明確Gab1調控BPD的病理生理學意義。研究發現,Gab1-/-小鼠肺切片的組織學分析顯示無明顯的病理改變或炎症。但Gab1缺失會導致肺泡表面活性物質調控紊亂進而加重LPS介導炎症及肺功能損傷。同時，通過研究DC細胞Gab1條件性敲除小鼠（CD11c-CreGab1flox/flox, C57B6/J）發現Gab1通過影響DC抗原遞呈從而導致肺部炎症的分子機制。Gab1通過介導p115-RhoGEF與Rho的結合調節Rho的活化，正向調控DC的遷移過程，影響DC的抗原遞呈過程。這為理解宮內感染導致的肺支氣管發育不良提供了新的思路，同時提示Gab1可能是治療BPD的潛在靶點。