《DJ-1在心肌肥厚和心肌纖維化中的調控作用》是依託中山大學，由劉晨擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DJ-1在心肌肥厚和心肌纖維化中的調控作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉晨
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我們的前期研究表明，抑制氧化應激可明顯降低心肌肥厚和心肌纖維化的發展。DJ-1是一個有力的抗氧化因子，可通過抗氧化作用減輕細胞的氧化應激損傷並抑制細胞凋亡。目前尚無關於DJ-1與心肌肥厚和心肌纖維化關係的研究。我們的預實驗發現，過表達DJ-1可明顯抑制心肌細胞肥大反應與心肌成纖維細胞膠原合成，提示DJ-1可能在心肌肥厚和心肌纖維化中起重要作用。為深入研究DJ-1對心肌肥厚和心肌纖維化的調控作用，本研究擬通過細胞實驗和主動脈縮窄誘導的小鼠心肌肥厚動物模型，利用腺病毒轉染技術過表達正常DJ-1和抗氧化能力下降的C106A突變DJ-1，探討DJ-1對心肌肥厚和心肌纖維化的調控效應，並深入分析其機制，旨在闡明DJ-1是否通過其抗氧化作用發揮抗心肌肥厚和抑制心肌纖維化的作用及具體分子機制，為臨床心肌肥厚和心肌纖維化的治療提供新靶點和可靠的科學理論依據。
結題摘要
DJ-1作為一種多功能蛋白，與多種疾病的發生、發展有密切關係。在主動脈縮窄術誘導心肌肥厚模型中，我們發現DJ-1基因敲除小鼠較野生型C57BL6/J小鼠的心肌肥厚及心肌纖維化程度顯著增加。結合DJ-1的抗氧化應激功能，我們在主動脈縮窄術誘導心肌肥厚模型中發現DJ-1可抑制活性氧（ROS）的生成。研究期間,美國科學院院報“Proc Natl Acad Sci U S A”2013年110卷15期6085-90頁發表了一篇關於DJ-1通過氧化應激調控心肌肥厚與心肌梗死的文章（PMID: 23530187），與我們的研究結果有多處類似之處。因此，我們調整了主要研究方向，結合國內外研究，我們發現DJ-1在某些疾病模型（如帕金森病）中對自噬具有顯著調控作用。自噬作為一重要的蛋白降解生物過程，參與心肌肥厚的發生、發展。我們發現主動脈縮窄術誘導的心肌肥厚模型中自噬水平顯著下降。此外，與野生型小鼠相比，DJ-1基因敲除小鼠在心肌肥厚過程中的自噬水平下降更為明顯，並伴隨自噬抑制性信號通路mTORC1及mTORC2的激活。在心肌細胞中，我們發現苯腎上腺素誘導心肌細胞肥厚過程中，自噬水平亦呈下降趨勢，而腺病毒轉染過表達DJ-1可增加自噬水平，並顯著抑制心肌細胞肥厚。因此，我們從動物及細胞水平闡明了DJ-1通過對自噬的促進作用抑制心肌肥厚，為心肌肥厚的臨床治療提供新靶點和理論依據。
