Sestrin 1調控心肌肥厚與心肌纖維化的機制研究

《Sestrin 1調控心肌肥厚與心肌纖維化的機制研究》是依託中山大學，由劉晨擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Sestrin 1調控心肌肥厚與心肌纖維化的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉晨
• 依託單位：中山大學

中文摘要

心室重構包括心肌肥厚與心肌纖維化，是導致心力衰竭的主要因素，氧化應激為引起心室重構的重要機制。我們的前期研究發現抑制氧化應激可明顯降低心室重構。Sestrin 1是有力的抗氧化因子，可減輕細胞的氧化應激損傷。目前尚無Sestrin 1與心室重構關係的研究。預實驗發現，腺病毒轉染過表達Sestrin 1可明顯抑制心肌細胞肥厚，而基因沉默Sestrin 1則顯著促進肥厚反應；在心肌成纖維細胞中，沉默Sestrin 1使細胞增殖與膠原合成明顯增加，提示Sestrin 1可能在心肌肥厚和纖維化中起重要作用。為深入研究Sestrin 1對心室重構的調控作用，本研究利用Sestrin 1基因敲除小鼠、腺病毒轉染和基因沉默技術，從動物和細胞兩方面探討Sestrin 1對心肌肥厚和纖維化的調控效應和機制，旨在闡明Sestrin 1是否通過其抗氧化作用而改善心室重構，為心室重構的臨床治療提供理論依據。

結題摘要

心室重構包括心肌肥厚與心肌纖維化，是導致心力衰竭的主要因素，氧化應激的激活及自噬功能障礙為引起心室重構的重要機制。Sestrin 1為一新型抗氧化蛋白，其具有抑制氧化應激、促進自噬的生物學功能，目前Sesrein 1對心室重構的調控作用尚不明確。我們的研究在體外通過腺病毒轉染過表達Sestrin 1以及小干擾RNA轉染沉默內源性Sestrin 1表達，證明了其對苯腎上腺素（Phenylephrine, PE）誘導的心肌細胞肥厚具有抑制作用。通過對自噬過程的檢測，我們發現Sestrin 1可促進PE誘導心肌細胞肥厚過程中自噬的激活。使用小干擾RNA沉默自噬相關基因ATG7阻斷自噬則減弱了Sestrin 1過表達對心肌細胞肥厚的抑制作用，提示Sestrin 1通過促進自噬而抑制心肌細胞肥厚。進一步研究發現，Sestrin 1可激活AMPK，並且與AMPK存在蛋白之間相互作用，說明AMPK可能為其促進自噬而抑制心肌肥厚的靶蛋白。同時，我們發現Sestrin 1可抑制PE誘導的心肌肥厚過程中活性氧水平並上調抗氧化蛋白的表達水平，提示抗氧化應激亦可能是其調控心肌肥厚的具體機制之一。在體內實驗方面，我們成功構建了心臟條件性Sestrin 1轉基因小鼠，在主動脈縮窄術後4周，該小鼠心臟重量及室壁厚度明顯小於對照組小鼠，且心功能及肺水腫得到明顯改善，心肌肥厚與纖維化標誌物表達顯著下降，說明心臟條件性過表達Sestrin 1蛋白可以有效抑制壓力過負荷誘導的心室重構。並且，心臟條件性過表達Sestrin 1可促進抗氧化基因的表達，提示抑制氧化應激是其調控心室重構的關鍵機制。因此，本研究明確了Sestrin 1對心室重構的調控作用及其深入機制，為心室重構的治療提供了新的理論依據。