組蛋白甲基轉移酶Suv420h1通過甲基化H4K20和ERK1調節心肌肥厚

《組蛋白甲基轉移酶Suv420h1通過甲基化H4K20和ERK1調節心肌肥厚》是依託華中科技大學，由蔣丁勝擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：組蛋白甲基轉移酶Suv420h1通過甲基化H4K20和ERK1調節心肌肥厚
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：蔣丁勝
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

心肌肥厚是導致心力衰竭的重要危險因素,但其發生機制尚未完全闡明。研究表明組蛋白甲基化是調節心肌肥厚的重要方式，Suv420h1是一種組蛋白甲基轉移酶，但其對心肌肥厚的影響及機制尚未見報導。因此，本項目擬通過四部分實驗闡明Suv420h1對心肌肥厚的影響及其機制，首先擬檢測Suv420h1在心肌肥厚小鼠及肥大的心肌細胞中的表達水平；然後通過構建Suv420h1過表達和沉默腺病毒，並分別感染原代大鼠心肌細胞，Ang II刺激建立體外心肌細胞肥大模型，明確Suv420h1對心肌細胞肥大的影響及其機制；再通過主動脈縮窄術建立小鼠心肌肥厚模型，闡明Suv420h1基因敲除或過表達後對小鼠心肌肥厚的影響及機制；最後擬通過檢測人類肥厚型心肌病和擴張型心肌病患者心臟組織中Suv420h1的表達水平，以期能為臨床防治心肌肥厚提供新靶點。

結題摘要

心血管疾病是我國面臨的重大公共衛生問題，是危害居民生命健康的“第一殺手”，心臟重構是導致多種心血管疾病的獨立危險因素，因此，闡明心臟重構的病理生理機制對預防和治療心血管疾病具有重要意義。組蛋白甲基轉移酶是一類具有蛋白質甲基轉移酶活性的酶類，不僅能甲基化組蛋白，也能甲基化非組蛋白。目前發現的蛋白質甲基化修飾主要發生在賴氨酸和精氨酸殘基上，本項目研究的核心分子Suv420h1是一種賴氨酸特異性的甲基轉移酶，其能特異性的導致組蛋白H4第20位賴氨酸的二或三甲基化（H4K20me2/3），也有文獻報導其能甲基化非組蛋白，如ERK1的第302位和361位賴氨酸，從而影響ERK1的磷酸化水平，促進腫瘤的發生。本項目從分子、細胞以及動物水平系統闡明了Suv420h1對心肌肥厚的調控作用及分子機制。首先，我們研究結果發現與正常供體心臟比較，擴心病病人中Suv420h1的蛋白表達水平顯著降低，提示其可能與擴心病病人的心臟重構相關，進一步的研究發現，干擾素調節因子6（IRF6）過表達後顯著抑制Suv420h1的表達水平。其次，我們通過構建了Suv420h1敲低和過表達的慢病毒質粒，分別感染大鼠原代心肌細胞，結果顯示，Suv420h1敲低顯著促進Ang II誘導的心肌細胞肥大，而Suv420h1過表達則顯著抑制心肌細胞肥大。第三，我們引進了Suv420h1的條件性敲除小鼠，通過與Myh6-Cre雜交獲得了心肌細胞特異性敲除Suv420h1的小鼠（Suv420h1-cKO）,結果顯示，Suv420h1敲除後顯著促進壓力負荷誘導的心肌肥厚。第四，進一步的機制研究發現，Suv420h1能與HDAC1相互作用，而並不能與HDAC3相互作用，提示HDAC1可能介導了Suv420h1對心肌肥厚的調控作用。本項目的研究成果明確了Suv420h1對心肌肥厚的調控作用和機制，並建立了蛋白質甲基化與乙醯化之間的Cross-talk，同時目前Suv420h1以及HDAC具有相關的抑制劑，具有較大的臨床套用潛力。