《Kindlin-2缺失破壞心肌Z盤結構的作用及機制研究》是依託北京大學，由祁麗花擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Kindlin-2缺失破壞心肌Z盤結構的作用及機制研究
- 項目負責人：祁麗花
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Z盤結構的完整性對心肌收縮功能的維持至關重要。Wnt和Notch信號通路以及GATA4在心肌損傷和修復過程中起著關鍵作用。Kindlin-2是新發現的整合素相互作用蛋白。我們前期發現，在Kindlin-2敲低的原代心肌細胞以及經小鼠尾靜脈注射Kindlin-2 siRNA後，心肌細胞Z盤數量減少，結構破壞。更重要的是，小鼠心肌細胞肥大，心臟重量增加，心臟收縮功能降低，同時我們發現Kindlin-2可以結合到轉錄因子GATA4 的啟動子區。本申請中，我們將利用心臟特異性Kindlin-2敲除小鼠，明確Kindlin-2在維持小鼠心臟正常結構和功能方面的重要作用。在機制上，通過探討Kindlin-2對GATA4的調控，明確Kindlin-2通過直接結合GATA4或者間接通過激活Wnt和Notch信號調控GATA4，參與心肌的損傷和修復過程。本研究將為心肌病的發病機制提供新的思路。
結題摘要
Kindlin-2，作為一種整合素相互作用蛋白，對於心臟結構和功能的調控起著很重要的作用。敲低Kindlin-2 的表達會導致心肌肥厚甚至進行性心衰。然而，對於Kindlin-2是如何調控心肌肥厚的機制並不是十分清楚。我們發現Kindlin-2的缺失會進一步加重異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚。有研究表明，心肌肥厚時，心肌會高表達胚胎髮育相關的轉錄因子。其中GATA4轉基因家族與心肌肥厚密切相關。我們發現，Kindlin-2與GATA4 啟動字區的E box結合，異丙腎上腺素能夠誘導其結合增強並促進GATA4的轉錄表達。Kindlin-2的缺失不僅激活GATA4的轉錄表達，而且進一步增強由於異丙腎上腺素對GATA4激活作用。過表達Kindlin-2雖然不直接激活GATA4的表達，但是，可以抑制由於異丙腎上腺素誘導GATA4激活。 總之，我們發現Kindlin-2可以通過調控轉錄因子GATA4的表達而調控心肌肥厚。我們的研究為揭示Kindlin-2如何調控心肌肥厚的機制提供新思路。
