《整合素相互作用蛋白Kindlin-2在肺纖維化中的作用及分子機制》是依託北京大學，由朱翔擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：整合素相互作用蛋白Kindlin-2在肺纖維化中的作用及分子機制
- 項目負責人：朱翔
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺纖維化是臨床常見且難治的一組疾病，其中特發性間質性肺炎病因及發病機制不明。上皮間質轉化（EMT）是肺纖維化發生髮展的機制之一。我們前期工作表明整合素相互作用蛋白Kindlin-2調控EMT並與Wnt信號通路的關鍵分子β-catenin及TGFβ1通路中的關鍵分子Smad3相互作用並激活Smad3，提示Kindlin-2可能參與調控肺纖維化並在其中發揮重要作用。我們發現人肺纖維化標本中可見Kindlin-2在增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞及成纖維細胞中呈核表達。本申請中，我們將在體外培養的Ⅱ型肺泡上皮細胞中研究Kindlin-2對肺纖維化的調控作用及其分子機制；從肺纖維化患者活檢標本入手，結合體外細胞實驗及動物模型，研究Kindlin-2與EMT、TGFβ1及Wnt通路之間的相互作用及其調控關係，從而揭示Kindlin-2在肺纖維化發病機制中的作用，為肺纖維化發生、發展及治療提供新的潛在靶標。
結題摘要
肺纖維化是臨床常見且難治的一組疾病，病因及發病機制不明。上皮間質轉化（EMT）是肺纖維化發生髮展的機制之一。本課題通過對人纖維化標本、體外細胞實驗及整合素相互作用蛋白Kindlin-2半敲小鼠肺纖維化模型，探索了Kindlin-2在肺纖維化發生、發展中的作用。研究發現在人肺纖維化標本中Kindlin-2主要表達於各種肺纖維化疾病的間質內或肺泡腔內的成纖維細胞，而非陳舊的纖維化病灶；Kindlin-2在成纖維細胞灶周圍的Ⅱ型肺泡上皮細胞也有表達，並以肺泡腔內成纖維細胞灶周圍Ⅱ型肺泡上皮細胞為著，提示Kindlin-2可能參與了Ⅱ型肺泡上皮在纖維化中的EMT過程。體外細胞實驗表明A549細胞轉染Kindlin-2後EMT相關間質性標記物N-cadherin、Vimentin表達增高，提示Kindlin-2可能促進EMT的發生；同時Wnt信號通路的關鍵分子β-catenin的表達也升高，提示Kindlin-2與β-catenin相互作用，Kindlin-2的轉染激活了Wnt/β-catenin通路，可能是發生EMT的機制之一。博來黴素致肺纖維化小鼠模型等動物實驗結果表明，在小鼠肺纖化維形成過程中，Kindlin-2半敲小鼠（K2KO）小鼠與野生型（WT）小鼠相比，肺纖維化形成比較緩慢，程度較輕，Kindlin-2的蛋白表達水平低，KO組EMT相關間質性標記物N-cadherin、Vimentin表達水平低於WT組，上皮性標記物Claudin-3表達水平則高於WT組，提示Kindlin-2可能通過參與EMT機制調控博來黴素誘導的肺纖維化的發生、發展，敲低Kindlin-2可能有助於減輕或延緩肺纖維化的進程，為臨床探索肺纖維化的治療提供實驗室依據。本課題探索了Kindlin-2在肺纖維化發病機制中的作用，為研究肺纖維化發生、發展及治療提供了新的潛在靶標。
