《血小板整合素αIIbβ3激活的分子機理和功能重要性研究》是依託上海大學，由馬衍青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：血小板整合素αIIbβ3激活的分子機理和功能重要性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬衍青
- 依託單位：上海大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血小板整合素αIIbβ3是介導血小板凝聚的主要粘附分子，也是治療由血栓導致的急性心腦血管病變的重要藥物靶分子。整合素αIIbβ3配體結合活性是受細胞內激活信號嚴格調控的。激活信號誘導胞內的激活因子和整合素胞內序列結合，進而調控整合素胞外區域的構象變化。前期研究證明Kindlin3在整合素αIIbβ3的激活中起著重要作用，但作用機理尚不清楚。本申請項目將用Kindlin3的條件性基因敲除小鼠和定點突變敲入小鼠來系統的評價Kindlin3與αIIbβ3的識別對αIIbβ3激活和血小板凝聚功能的影響。同時，利用免疫共沉澱和質譜分析等生化手段，並結合整合素αIIbβ3激活的細胞模型來進一步鑑定Kindlin3的上游結合信號分子，從而構建整合素αIIbβ3激活的信號通路網路。本項研究成果將有助於揭示血小板整合素αIIbβ3激活的分子機制，為開發新一代抗栓藥物和防治心腦血管疾病提供理論基礎。
結題摘要
本項目主要內容是評價血小板中整合素激活因子Kindlin-3對整合素的激活作用以及在血栓形成中的重要功能，並在此基礎上進一步闡述Kindlin-3參與激活整合素的分子機理。首先，利用Kindlin-3基因敲入小鼠模型來阻斷其與整合素的結合併通過系列體外和體內的分析，我們證明了Kindlin-3與整合素αIIbβ3的直接結合對整合素αIIbβ3所介導的血小板聚集，凝血塊的收縮以及動脈血栓的形成有重要的促進作用。其次，通過酵母雙雜交篩選和免疫共沉澱等生化分析手段，我們鑑定了多種Kindlin-3的結合蛋白因子，並且我們證明了其中一些信號接頭蛋白因子對整合素的激活有著明顯的促進作用，說明這些蛋白因子可能通過結合Kindlin-3調控整合素αIIbβ3的激活。這些發現不僅進一步揭示了整合素αIIbβ3激活的分子機理，而且對開發更安全高效的抗栓藥物提供了新的靶點。
