《ACE2基因對高血壓Fractalkine/CX3CR1信號及其心肌損害的作用機制》是依託上海交通大學，由鐘久昌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ACE2基因對高血壓Fractalkine/CX3CR1信號及其心肌損害的作用機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鐘久昌
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高血壓病為心血管疾病的第一致死原因，嚴重危害人類健康。業已證實炎症趨化因子Fractalkine(FKN)/CX3CR1信號異常參與高血壓心肌損害發病，與血管緊張素II(Ang II)作用密切相關。血管緊張素轉換酶2（ACE2）可催化Ang II轉化為Ang-(1-7)。前期研究我們發現ACE2活性異常涉及心血管纖維化及功能紊亂的發生(Circulation 2010; Hypertension 2011)，但其機制不明。本課題在此基礎上，利用ACE2基因敲除小鼠和正常野生型小鼠經Ang II微泵與主動脈縮窄術誘導高血壓動物模型，通過重組ACE2基因、重組FKN基因對高血壓模型動物及細胞進行體內外干預實驗，旨在探討ACE2 對心肌FKN/CX3CR1信號、炎症、MMPs/ADAMs活性及高血壓心肌損害的作用和機制，將為確立ACE2作為高血壓早期防治新靶點及減少該病心血管事件發生，意義深遠。
結題摘要
高血壓和心力衰竭與全球高發病率和高死亡率密切相關。血管緊張素轉換酶2(ACE2)/ Apelin與和Ang II-AT1信號為血壓和心功能重要的調控因子。本項目我們評估了ACE2基因對高血壓介導的心肌損傷的調控作用。研究發現，高血壓小鼠和ApoEKO小鼠心肌組織中ACE2和AMPKa的水平明顯下調。與正常WT對照組相比，ACE2KO小鼠和ApoE/ACE2 DKO雙敲除小鼠血壓和Ang II水平均增加。ACE2基因缺失導致收縮壓升高、心肌AMPKa磷酸化下調，而促炎症因子表達上升，包括FKN、IL-1b、IL-6、MCP-1、TNFa等。Pyr1-apelin-13治療可促進高血壓合併動脈粥樣硬化小鼠心肌ACE2表達上調，氧自由基生成降低，伴有促肥厚和促纖維化因子表達下調，包括骨橋蛋白、ANF、BNP、b-MHC、TGFb1及I型和III型膠原，最終導致高血壓小鼠心肌肥厚、纖維化程度及心功能改善。另外，重組ACE2干預後可通過增加AMPKa磷酸化減輕高血壓大鼠介導的心肌炎症、凋亡及超微結構損傷。在原代培養大鼠心肌成纖維細胞中，Ang II刺激減少細胞中ACE2蛋白、Akt和eNOS磷酸化水平降低，增加超氧陰離子的產生，同時可激活TGFb-CTGF-ERK1/2信號促進細胞增殖與遷移。重組ACE2干預治療可逆轉CFs細胞中Ang II介導的促氧化、促凋亡和促纖維化作用，伴有FKN、CX3CR1、MMP2、MMP9、MT1-MMP活性與表達下調。ACE2的細胞保護效應可被A779所逆轉，故ACE2基因的細胞保護功效是經由Ang-(1-7)/ Mas受體信號而實現的。我們研究結果提示，ACE2通過改善FKN-CTGF-ERK, Akt-eNOS及MMPs信號減輕高血壓介導心肌炎症、凋亡、纖維化及超微結構損傷，從而實現其心肌保護效應 (Circulation Journal; Hypertension 2014, 2017; J Transl Med 2015; Circulation Research 2016; Biochim Biophys Acta-Mol Bas Dis 2017)。本項目為確立ACE2和FKN作為高血壓心肌重構損傷防治的新靶點提供了實驗依據，具有重要的臨床意義和潛在的研發價值。
