心臟特異性過表達Maf1調控心力衰竭的機制研究

《心臟特異性過表達Maf1調控心力衰竭的機制研究》是依託中山大學，由董吁鋼擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：心臟特異性過表達Maf1調控心力衰竭的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：董吁鋼
• 依託單位：中山大學

中文摘要

心肌肥厚與纖維化導致的心室重構是心力衰竭發生髮展的重要因素，蛋白質合成和降解失衡為引起心室重構的主要機制之一。在前期研究中，我們在心肌細胞中利用重組腺病毒轉染過表達和基因沉默Maf1均證實Maf1可明顯抑制心肌肥厚，此效應與Maf1抑制RNA聚合酶III、抑制轉錄、減少蛋白質合成相關。並且，在壓力過負荷誘導的心力衰竭中，利用心臟特異性過表達Maf1轉基因小鼠，我們發現過表達Maf1明顯改善心力衰竭，伴隨著降低的心肌肥厚與心肌纖維化，同時心臟自噬水平升高。因此，為深入研究Maf1對心力衰竭的調控機制，本研究擬通過心臟特異性過表達Maf1轉基因小鼠和腺病毒轉染過表達Maf1，從動物和細胞水平探討Maf1對心室重構的調控作用，並深入分析其機制，旨在闡明Maf1調控轉錄、降低蛋白質合成與促進自噬、提高蛋白質降解是否為其抑制心室重構、拮抗心力衰竭的核心機制，為心力衰竭的臨床治療提供新靶點和理論依據。

結題摘要

心肌肥厚是各種心血管疾病死亡的獨立危險因素，其持續存在導致心力衰竭的最終發生。本研究通過構建Maf1基因敲除小鼠、心臟條件性Maf1轉基因小鼠以及腺病毒注射過表達Maf1，並且在心肌細胞通過腺病毒轉染過表達Maf1的小干擾RNA沉默技術，從動物和細胞水平研究了Maf1對心肌肥厚的調控作用，旨在闡明Maf1調控轉錄、自噬是否為其抑制心室重構、拮抗心力衰竭的核心機制，為心肌肥厚及心力衰竭的臨床治療提供新靶點和理論依據。在本研究進行當中，本課題組利用壓力過負荷和苯腎上腺素（PE）所誘導的體內外心肌肥厚模型，首次證明了（1）敲除或者沉默Maf1可促進PE及壓力過負荷誘導的心肌肥厚的發生髮展，促進心力衰竭的發生；（2）過表達Maf1可抑制PE及壓力過負荷誘導的心肌肥厚的發生髮展以及心力衰竭的發生；（3）Maf1對於心肌肥厚的抑制作用與其對於自噬及轉錄的調控相關；基本闡明了Maf1調控轉錄及蛋白質合成對心肌肥厚發生髮展的影響及其分子機制，為心肌肥厚及心力衰竭的早期干預與治療提供理論依據和治療靶點。