《心肌能源代謝和心力衰竭 -Acot1的作用及其調控機制研究》是依託華中科技大學，由王紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：心肌能源代謝和心力衰竭 -Acot1的作用及其調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王紅
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
近期證據顯示能源代謝異常對心力衰竭和左室重構的發生髮展起重要作用，但其具體作用和分子機制尚不清楚。我們的前期研究發現Acot1, 一種參與脂肪酸代謝的酶，在糖尿病小鼠心肌組織中表達顯著增高並可通過PGC-1α／PPARs途徑介導的脂肪酸氧化減低以及線粒體功能改善，防止或改善糖尿病小鼠的心肌功能障礙。本項目將在此基礎上，建立Acot1心臟特異性轉基因小鼠和Acot1心臟特異性基因敲除小鼠，並以此為研究模型，探討Acot1 對心臟能源底物代謝（脂肪酸和葡萄糖代謝）、線粒體生物合成與線粒體功能、以及最終對心肌功能的影響，闡述心肌細胞能源代謝與心力衰竭之間的關係，並對其分子信號轉導機制進行研究。這一研究對於闡明心衰時心肌細胞能源代謝紊亂的機制及其與心臟功能衰竭間的關係具有重要意義，並可為心力衰竭的代謝治療發現新的分子干預靶點提供理論依據。
結題摘要
近年來研究顯示，心臟能源代謝與心力衰竭和心臟病理性重塑之間存在密切的關係。我們前期的研究發現，脂代謝相關蛋白Acot1在糖尿病小鼠心臟中表達明顯升高，然而Acot1在其中的作用並不清楚。因此我們主要研究Acot1在糖尿病心肌病中的作用及相關機制。實驗過程中，我們發現Acot2蛋白與Acot1蛋白高度相似，並且Acot2在心臟中的表達豐度更高，因此，我們同時做了Acot2在糖尿病心臟病中的研究。研究結果顯示：Acot1可改善糖尿病心臟舒張功能不全，並通過減輕內質網應激，改善心臟炎症，進一步改善心臟病理重塑；Acot2可改善高脂誘導的心肌細胞氧化應激反應，從而減輕心肌細胞胰島素抵抗，進而改善心臟舒張功能不全；此外，我們意外地發現Acot2靶向干預心臟可調控全身能量穩態/肥胖。表現為：心臟過表達Acot2可改善高脂飲食誘導的肥胖、血糖升高和糖耐量受損。肝臟脂肪變性和脂肪重量亦有明顯減輕。心臟沉默Acot2則表現為相反的結果。小鼠代謝籠監測實驗顯示，Acot2通過促進小鼠產熱，減輕高脂飲食誘導的肥胖。我們的研究發現心臟高表達Acot1/2可改善糖尿病心肌病。因此，Acot1/2可作為改善糖尿病心臟病的潛在治療靶點；此外，我們的研究結果證明心臟靶向Acot2基因表達可調控全身能量代謝，可作為改善肥胖的一個潛在治療靶點；心臟靶向基因干預可調節系統能量代謝，說明心臟也是一個重要的能量代謝調節器官，豐富了對心臟功能的認識。
