過表達Maf1調控心肌肥厚的機制研究

《過表達Maf1調控心肌肥厚的機制研究》是依託中山大學，由董吁鋼擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：過表達Maf1調控心肌肥厚的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：董吁鋼
• 依託單位：中山大學

中文摘要

心肌肥厚的發生機制之一是蛋白質合成和降解失衡，持續刺激使心肌蛋白質合成信號過度激活或蛋白質降解減低則可促進心肌肥厚的發生。Maf1是RNA聚合酶III的抑制物，可通過抑制RNA聚合酶III抑制轉錄，從而減少蛋白質合成。然而，目前尚無Maf1與心肌肥厚關係的研究報導。我們發現，利用小干擾RNA沉默Maf1可明顯促進苯腎上腺素誘導的心肌細胞肥厚，並且，通過重組腺病毒轉染過表達Maf1對心肌肥厚有顯著的抑制作用，提示Maf1可能在心肌肥厚的過程中起重要的調控作用。因此，為深入研究Maf1對心肌肥厚的調控機制，本研究擬通過心臟特異性Maf1轉基因小鼠、重組腺病毒轉染過表達和基因沉默Maf1以評價Maf1在壓力過負荷和苯腎上腺素誘導的心肌肥厚中的作用，並深入分析Maf1在心肌肥厚中對轉錄通路的影響及作用位點，旨在闡明Maf1調控心肌肥厚的核心機制，為尋找心肌肥厚的臨床治療新靶點提供理論依據。

結題摘要

心肌肥厚的發生機制之一是蛋白質合成和降解失衡，持續刺激使心肌蛋白質合成信號過度激活或蛋白質降解減低則可促進心肌肥厚的發生。Maf1是RNA聚合酶III的抑制物，可通過抑制RNA聚合酶III抑制轉錄，從而減少蛋白質合成，提示Maf1可能在心肌肥厚的發展中起調控作用。我們的研究發現，在苯腎上腺素誘導(PE)的心肌細胞肥厚中，Maf1的表達明顯上調，提示Maf1水平升高可能參與了調控心肌肥厚的進程。為明確Maf1在心肌肥厚中的作用，我們利用小干擾RNA沉默Maf1發現Maf1水平下降明顯促進PE誘導的心肌細胞面積增加和胚胎基因ANP的mRNA水平上調，提示Maf1在心肌肥厚中起抑制作用。為進一步確認Maf1的作用，我們利用重組腺病毒轉染心肌細胞以過表達Maf1。結果表明，過表達Maf1明顯抑制PE誘導的心肌肥厚，表現為心肌細胞面積減少和ANP表達水平下降。深入研究其分子機制發現，Maf1可通過抑制ERK1/2信號通路抑制心肌肥厚。該研究在細胞水平闡明了Maf1對心肌肥厚的調控作用，為深入進行動物試驗提供了前期基礎，以及為尋找心肌肥厚的臨床治療靶點提供了新的理論依據。