《ADAM23在心肌肥厚中的作用及機制》是依託華中科技大學，由向梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ADAM23在心肌肥厚中的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：向梅
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心肌肥厚是一種複雜的多因素參與調節的心臟重構的過程，其中細胞外基質的破壞是心臟重構的核心環節。ADAM家族蛋白可通過其金屬蛋白酶結構域和去整合素結構域，影響細胞外基質的構建，進而對心臟重構發揮重要的調控作用。而ADAM家族中一類缺乏金屬蛋白酶活性的成員（如ADAM23），在心肌肥厚中的作用尚無報導。我們初步的研究結果顯示ADAM23對心肌肥厚的發生髮展具有明顯保護作用。本項目擬（1）套用心臟特異性ADAM23基因敲除小鼠和轉基因小鼠，通過壓力負荷誘導的心肌肥厚模型；（2）培養大鼠原代心肌細胞，過表達或沉默ADAM23，通過AngII誘導建立心肌細胞肥大模型，聯合體內、體外實驗證實ADAM23對心肌肥厚的作用；（3）套用免疫共沉澱、蛋白質印跡等分子生物學技術，探究ADAM23其對心肌肥厚的調控機制。以期能為防治心肌肥厚提供新的分子靶點。
結題摘要
心肌肥厚是心力衰竭的關鍵性臨床階段，是原發性或繼發性高血壓、心肌梗死、瓣膜狹窄、先天性心臟病等多種心血管疾病向心力衰竭的共有病理生理過程。因此，闡明心肌肥厚的發生髮展機制，並找到其關鍵有效的分子靶點及其調控機制具有非常重要的理論和臨床意義。去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）家族蛋白在心血管疾病中發揮重要作用，作為潛在的治療靶點成為研究的熱點與重點。 ADAM23作為ADAM家族一員，我們研究首次發現ADAM23蛋白表達，在肥厚型心肌病及擴張型心肌病人較正常人心臟中顯著下調；在主動脈縮窄術誘導建立小鼠心肌肥厚模型組較假手術組心臟組織中顯著下降；在Ang II誘導建立心肌細胞肥大模型組較對照組同樣也是下調。我們套用心臟特異性ADAM23基因敲除（cADAM23-ko）小鼠和心臟特異性ADAM23轉基因（ADAM23-TG）小鼠，通過主動脈縮窄術建立心肌肥厚模型，通過心功能檢測、組織病理學及RT-PCR分析，發現ADAM23在心肌肥厚的發生髮展過程中具有顯著的保護作用；通過小鼠心肌膠原組織染色及相關標誌物mRNA表達的檢測，發現ADAM23對心肌纖維化具有保護作用。通過培養大鼠原代心肌細胞，過表達ADAM23或沉默ADAM23表達，採用Ang II誘導建立心肌細胞肥大模型，在細胞水平進一步驗證ADAM23減輕心肌細胞肥大。通過相關信號通路激活程度篩查，結果發現ADAM23特異性的阻斷壓力負荷引起的FAK-AKT信號通路的過度激活。使用FAK激酶抑制劑治療壓力負荷引起的心肌肥厚，結果進一步證實心肌細胞中ADAM23通過特異性的抑制FAK及下游信號通路的過度激活，對病理性心肌肥厚及纖維化發揮保護功能。我們的研究結果揭示了心肌細胞中ADAM23是病理性心肌肥厚的關鍵抑制蛋白，更為重要的，研究結果還發現了ADAM23通過特異性阻斷FAK的激活發揮對病理性心肌肥厚的保護作用。這些研究發現為病理性心肌肥厚的發生髮展提供了新的見解，也為心肌肥厚的臨床治療提供了新的潛在靶點。
