《DDAH1在肺動脈高壓中的作用及靶向機制研究》是依託同濟大學，由徐大春擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DDAH1在肺動脈高壓中的作用及靶向機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐大春
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)是內源性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，血漿ADMA水平升高，損傷內皮細胞，增加肺動脈高壓（PAH）發病率，但機制不清。我們前期工作發現：① 二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH1）是ADMA的主要降解酶，在肺血管內皮細胞高度表達；② DDAH1-KO小鼠自發輕度肺動脈高壓。據此，我們認為DDAH1調控ADMA及其下游靶蛋白eNOS，促使肺動脈內皮細胞功能異常，導致肺動脈高壓。本項目擬採用DDAH1-KO、DDAH1-tg與eNOS-KO三種轉基因小鼠，結合低氧性肺動脈高壓模型與內皮細胞培養技術，運用血流動力學、組織形態學、分子生物學等方法，通過研究肺組織與動脈內皮細胞DDAH1/ADMA/eNOS通路，闡述DDAH1維護肺動脈內皮細胞正常功能的機制。本研究對揭示DDAH1/ADMA/eNOS通路在肺動脈高壓中的作用具有重要意義，為治療肺動脈高壓奠定基礎。
結題摘要
第一部分 背景：非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)是內源性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，血漿ADMA水平升高，損傷內皮細胞，增加肺動脈高壓（PAH）發病率，但機制不清。 主要研究內容：本項目採用DDAH1-KO轉基因小鼠，結合低氧性肺動脈高壓模型與內皮細胞培養技術，運用血流動力學、組織形態學、分子生物學等方法，通過研究肺組織與動脈內皮細胞DDAH1/ADMA/eNOS通路，闡述DDAH1維護肺動脈內皮細胞正常功能的機制。 結果與關鍵數據：小鼠DDAH1基因敲除後出現輕度肺動脈高壓與高血壓，在低氧應激情況下加重氧化應激，抑制eNOS活性，ADMA生成增加，促進了肺動脈高壓的發生髮展。 科學意義：本研究對揭示DDAH1/ADMA/eNOS通路在肺動脈高壓中的作用具有重要意義，為治療肺動脈高壓探索新的方向。 第二部分： 運用基因工程小鼠，結合細胞與小鼠心肌肥厚模型（AB）等，先後探索了GAS6、SNIP1等蛋白在心肌肥厚中的作用機制，研究結果充分闡明了GAS6、SNIP1在小鼠心肌肥厚中具有重要的調控作用。發表了3篇SCI文章。培養了4位研究生。
