《DDAH1在心力衰竭中心肌保護作用的分子機制研究》是依託同濟大學，由岳文慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DDAH1在心力衰竭中心肌保護作用的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：岳文慧
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
內皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能紊亂引起的NO信號通路損傷是心血管疾病的一個重要標誌。eNOS的解偶聯是心力衰竭中氧化應激的主要來源。非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）是eNOS的競爭性抑制劑。我們前期研究發現ADMA的主要降解酶DDAH1在心臟中與eNOS的共定位表達，以及與過氧化物酶Prx1蛋白間的相互作用，這提示心力衰竭中DDAH1、eNOS和Prx1蛋白間的作用可創造一個良好的微環境，降低氧化應激，起到心肌保護作用。本項目擬利用大鼠心肌細胞和DDAH1-/-eNOS-/-小鼠，在細胞和動物水平上研究DDAH1的心肌保護作用，為心力衰竭的防治提供新的途徑。
結題摘要
ADMA，內源性一氧化氮合酶的抑制劑，是諸多心血管疾病的危險因子；DDAH1是體內主要的ADMA降解酶，在NO信號通路中起重要作用。心臟中DDAH1主要表達於內皮細胞和心肌細胞肌纖維膜。我們利用心臟特異性DDAH1敲除小鼠研究發現，在成年鼠基礎狀態下DDAH1的敲除並不影響血漿和左心室ADMA含量。主動脈縮窄術後，野生型小鼠DDAH1活性提升2.5倍，但是ADMA水平並沒有影響，並適度左心室肥厚和功能紊亂；相反在敲除小鼠，ADMA水平些許提升，但是顯著加劇左心室肥厚、纖維化、硝基酪氨酸的產生和左心室功能紊亂。上述研究提示，基礎狀態下心臟功能並不受心肌DDAH1活性影響，但在應激狀態下可通過局部調節ADMA和NO信號通路，緩解心肌肥厚和心室重構。另外，我們發現心臟特異性敲除DDAH1以依賴於下調SOD2的表達促進左心室心肌細胞凋亡和氧化應激加劇心肌梗塞引起的心臟重構和功能紊亂。在本項目的支持下，我們同時研究發現PM2.5暴露通過加劇肺臟炎症促進左心衰至右心室肥厚/衰竭的發展。
