《microRNA-26b在心肌細胞分化中對GATA4和KCNJ2的同步調節機制》是依託同濟大學，由李麗擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA-26b在心肌細胞分化中對GATA4和KCNJ2的同步調節機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李麗
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心臟發育缺陷常伴有心律失常，但其發生機制仍不清楚。已知心臟轉錄因子GATA4參與心肌細胞系譜的特異分化，並受miR-26b 的調控。而編碼內向整流鉀離子通道的KCNJ2是心肌細胞特徵性基因之一，其正常表達是維繫成熟心肌細胞電活動的重要分子基礎。我們研究發現：GATA4的突變與心臟發育與功能異常關聯；而miR-26b在心臟結構異常伴有心房顫動的病人中呈現低表達，並可潛在地調節心房顫動致病基因KCNJ2。因此，我們推測：miR-26b可介導GATA4的表達促進心肌細胞分化，同時也直接和/或間接調控KCNJ2的同步表達，從而保證分化的心肌細胞具有特徵性的心電基礎。為此，我們將利用胚胎幹細胞和心臟幹細胞進行分化實驗，並結合生物信息、分子、細胞、生化和電生理技術對本課題的科學問題進行探討。為理解心律失常與心臟發育缺陷關係的機制提供實驗依據。
結題摘要
幹細胞向心肌細胞分化是一個複雜動態的過程。相關基因隨著分化被激活和關閉受到嚴格的調控，並在不同分化階段呈現有序的表達規律。表觀遺傳在心肌分化中起著重要的調節作用。因此，了解表觀遺傳如微小RNA、組蛋白乙醯化等在此過程中的調節機制將有助於了解心臟正常發育以及心臟疾病的機制。本課題主要聚焦心肌細胞分化過程中，miR-26b對心臟轉錄因子GATA4以及Kcnj2和PLCβ1等的調節以及miR-218在心臟肥大中的作用機制： miR-26b通過抑制Wnt5a 和Gsk3β的表達，促進心肌相關基因的表達，從而促進P19細胞向心肌細胞的分化和增值。miR-218在異丙腎上腺素誘導的心肌細胞肥大過程中起對抗心肌肥厚的作用，其特異地負性調控心臟及血管平滑肌發育過程中關鍵的轉錄調節因子REST的表達，在主動脈狹窄心肌肥厚模型中過表達miR-218也能顯著抑制REST的蛋白表達水平。 此外，本課題還發現兩個與先天性心臟病有關的轉錄因子GATA4和PITX2新的功能喪失性突變。上述這些成果為研究心臟病的發病機制提供了線索。課題發表了相關SCI論文7篇，申請了2項專利，培養碩士/博士研究生12名。
