《CBX8在結直腸癌中的作用、機制及其臨床意義》是依託中山大學，由張梅芳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CBX8在結直腸癌中的作用、機制及其臨床意義
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張梅芳
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
結直腸癌(colorectal cancer, CRC)發病率高，預後差，其發生髮展的分子機制、新治療靶點的鑑定均是目前的研究熱點。我們前期發現多梳基因家族蛋白CBX8在結直腸癌中高表達，且與不良預後相關；基因晶片結果表明：在結直腸癌細胞中沉默CBX8，可上調p53下游基因表達，並顯著抑制結直腸癌細胞增殖；體外實驗表明CBX8與p53存在直接相互結合。本項目擬沉默或過表達CBX8，在結直腸癌細胞水平、動物模型中，研究CBX8在結直腸癌中的作用，並明確其機制可能是通過調控p53通路。同時，用臨床結直腸癌標本，探討CBX8/p53通路的臨床意義。從而明確CBX8可能通過調控p53通路促進結直腸癌細胞增殖的新機制，可能為結直腸癌的綜合治療提供新靶點，為詮釋結直腸癌的發生髮展分子機制提供新思路。
結題摘要
我們前期發現多梳基因家族蛋白CBX8在結直腸癌中高表達，且與不良預後相關；基因晶片結果表明：在結直腸癌細胞中沉默CBX8，可上調p53下游基因表達，並顯著抑制結直腸癌細胞增殖；體外實驗表明CBX8與p53存在直接相互結合。本項目中我們進一步檢測CBX8蛋白在結直腸癌中呈高表達，通過擴大樣本Kaplan-Meier分析顯示CBX8低表達的患者預後較高表達的差；進一步 驗證結直腸癌中CBX8不同表達水平對腸癌細胞增殖的影響：敲低CBX8後細胞生長減慢，但同時沉默p53和CBX8後， CBX8降低導致的細胞生長減慢得到逆轉；同時檢測細胞周期顯示，CBX8降低導致的由G1/S交界處進入S期減慢也得到逆轉；說明，CBX8對結直腸癌細胞的生長和細胞周期的影響主要依賴於p53。 驗證結直腸癌中CBX8不同表達水平對腸癌細胞遷移侵襲能力的影響：敲低CBX8會導致腫瘤的遷移和侵襲能力增加，會導致腫瘤轉移的大小和數量明顯增多。我們發現CBX8可能通過影響Actin細胞骨架重構而在抑制結直腸癌細胞的遷移中發揮作用；敲低CBX8發現ITGB4升高，並發現CBX8與ITGB4啟動子的幾個區域有關；敲低CBX8去除對ITGB4啟動子的抑制，從而導致ITGB4蛋白增高，這會減低RhoA的活性，並促進腫瘤細胞的轉移。以上結果顯示CBX8是維持結直腸癌細胞快速增殖的必要條件；CBX8主要通過抑制p53的轉錄活性而維持結直腸癌細胞的快速增殖。CBX8可能可以作為結直腸癌的一個新的預後指標。CBX8影響結直腸癌細胞骨架，可能抑制結直腸癌細胞遷移，CBX8可能在結直腸癌的不同發展階段發揮不同的生物學功能。 此外，在本項目經費資助下，我們還進行了miR-634在肝細胞癌中的腫瘤抑制作用的研究。
