《SIRT1調控miR-15b-5p轉錄的新機制及其在結直腸癌轉移的作用》是依託蘇州大學，由孫麗娜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT1調控miR-15b-5p轉錄的新機制及其在結直腸癌轉移的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫麗娜
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
前期我們發現，SIRT1能夠通過抑制腫瘤細胞EMT進程，進而抑制腫瘤的轉移（Journal of the national cancer institute,2013; Journal of cell science,2013）；進一步的microRNA表達譜晶片結果發現，SIRT1能夠可能參與調控miR-15b-5p的轉錄；而同時miR-15b-5p下游靶向重要的EMT相關蛋白（如E-cadherin、RECK等）。在此基礎上我們提出假設： SIRT1可能通過調控miR-15b-5p的轉錄進而參與結直腸癌轉移過程。本研究以前期建立的裸鼠結直腸癌轉移模型為基礎，結合結直腸癌相關細胞系及結直腸癌臨床組織標本，從整體動物模型、細胞模型及臨床標本等方面闡明SIRT1通過miRNA調控結直腸癌轉移的分子機制。
結題摘要
SIRT1是一個重要的功能蛋白，參與多種信號通路的調節，然而其在結直腸癌和卵巢癌轉移中的作用及調控機制尚不清楚。本項目結合大量的體外細胞實驗、體內動物實驗以及臨床組織標本分析，較系統的從多方面研究了SIRT1在結直腸癌轉移中作用及調控機制；另外，對SIRT1抑制卵巢癌細胞EMT進程的分子機制也進行了探討。主要取得了以下成果： （1）新發現並確證SIRT1抑制結直腸癌轉移的重要作用及其調控機制。基於體外和體內實驗的數據，我們發現miR-15b-5p啟動子區域附近存在保守的AP-1結合位點，SIRT1可結合AP-1且對其進行去乙醯化作用，從而減弱了AP-1對miR-15b-5p的轉錄激活，進而抑制miR-15b-5p轉錄，最終抑制結直腸癌轉移。另外，miR-15b-5p下游靶向在脂肪酸β氧化過程中的限速酶乙醯輔酶A氧化酶1（ACOX1），通過大量體外細胞分子生物學功能實驗，我們進一步證實ACOX1能夠逆轉由於miR-15-b-5p高表達引起的結直腸癌轉移增加的現象（Sun et al. Cancer Lett.2017）。這一研究拓展了人們對SIRT1功能的認識，並且為臨床診斷和治療結直腸癌提供了新策略。 （2） 我們對SIRT1功能的研究進行了適當的拓展，在前期發現的基礎上，我們深入研究了SIRT1抑制卵巢癌EMT的分子機制。我們新發現SIRT1能夠與轉錄因子KLF4結合且對其行使去乙醯化作用，從而增加了KLF4在細胞核內的聚集，進而升高卵巢癌細胞內CLDN5基因轉錄和CLDN5蛋白表達，最終增強了卵巢癌細胞上皮標誌分子Claudin 5水平，抑制卵巢癌細胞遷移和侵襲的能力（Zhang et al. J Cell Biochem. 2018）。這一研究拓展了人們對卵巢癌細胞中CLDN5水平變化的機制的認識，為後續SIRT1-KLF4-Claudin 5信號通路在卵巢癌中作用的研究提供可能。
