《MTHFD2調控腫瘤代謝在結直腸癌發生髮展中的作用與機制》是依託中山大學，由鞠懷強擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MTHFD2調控腫瘤代謝在結直腸癌發生髮展中的作用與機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鞠懷強
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
亞甲基四氫葉酸脫氫酶（MTHFD2）是細胞一碳單位代謝過程中以NADP+為氫受體催化亞甲基四氫葉酸生成甲醯基四氫葉酸，並生成NADPH的關鍵酶。我們近期通過高通量反相蛋白晶片技術分析發現，在結直腸癌腫瘤組織中MTHFD2表達與總生存聯繫最顯著，MTHFD2高表達的結直腸患者預後明顯較差，但具體功能和機制不明。我們的預實驗結果表明，下調MTHFD2的表達抑制了結直腸癌細胞體外增殖和體內成瘤的能力，且MTHFD2可維持結直腸癌細胞內NADPH介導的氧化還原穩態，減少活性氧引發的細胞凋亡。基於此，本項目擬探討：（1）MTHFD2對結直腸癌發生髮展的影響及其臨床意義; （2）明確MTHFD2在能量應激的條件下調控NADPH水平和氧化還原穩態促進細胞存活的作用及其機制；（3）探索調控MTHFD2異常表達的相關信號通路和分子機制，期望為結直腸癌的診療提供新的預測指標和治療靶點。
結題摘要
腫瘤細胞中的ROS是一把“雙刃劍”，適度升高的ROS可以促進細胞的生長增殖，而ROS過度增加能引起蛋白質和脂質分子氧化損傷。ROS水平主要決定於ROS產生和抗氧化系統的動態平衡，而NADPH是細胞內抗氧化防禦系統的重要組成成分，作為還原性谷胱甘肽（GSH）的輔酶在細胞應對氧化應激防禦活性氧損傷方面起著重要的作用。因此，闡明腫瘤細胞及腫瘤微環境中NADPH代謝的調控機理，開發靶向代謝通路的治療策略，對包括結直腸癌在內的惡性腫瘤具有重要的理論意義和臨床套用價值。 本項目通過系統分析生成NADPH分子相關限速酶的表達，並通過實驗證實葉酸代謝通路中的MTHFD2是維持結直腸癌NADPH穩態的關鍵分子。MTHFD2在細胞中以NADP+為氫受體，催化亞甲基四氫葉酸（CH2-THF）生成甲醯基四氫葉酸（CHO-THF）和NADPH，在細胞核酸合成和應激反應中發揮著關鍵作用。該研究進一步通過臨床樣本分析發現MTHFD2在結直腸癌組織中表達上調，且高表達MTHFD2的結直腸患者預後明顯較差。在低氧或懸浮培養的條件下，MTHFD2可以維持細胞內NADPH和GSH的水平，抵禦活性氧誘發的細胞死亡，促進腫瘤在裸鼠體內的增殖和轉移。同時證實新型的葉酸類似物LY345899，作為MTHFD2的抑制劑在體內外實驗中都表現出較好的抗腫瘤活性，可抑制結直腸癌患者的腫瘤組織（PDX）在裸鼠體內的生長和轉移。機制研究發現，癌基因Kras可以通過下游的Akt 及ERK信號通路，激活轉錄因子c-Myc，上調MTHFD2的mRNA和蛋白的表達水平。 該工作首次揭示了葉酸代謝通路中的關鍵酶MTHFD2在維持結直腸癌細胞內的NADPH穩態及防禦活性氧損傷，促進腫瘤的惡性進展過程中的關鍵作用及調控機制；同時通過體內外實驗證明MTHFD2可作為結直腸癌新的預後預測標誌物和潛在的治療靶點，其抑制劑具有潛在的藥物開發價值。
