Lgr5在結直腸癌維持和進展中的作用及其機制研究

《Lgr5在結直腸癌維持和進展中的作用及其機制研究》是依託南京大學，由樊祥山擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Lgr5在結直腸癌維持和進展中的作用及其機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：樊祥山
• 依託單位：南京大學

項目摘要

孤兒G蛋白偶聯受體Lgr5在胚胎髮育過程中發揮重要作用，最近被證實是腸幹細胞標記物。我們前期研究發現Lgr5過表達與大腸腺瘤和腺癌發生有關，並可能受WNT/β-catenin通路所激活。然而，目前Lgr5與大腸癌進展和預後之間的關係及其機制還不明確。本項目擬採用多種方法從不同角度深入研究Lgr5與大腸癌進展和預後之間的關係，並首次探討Lgr5參與大腸癌進程的分子機制，內容包括：⑴ 驗證Lgr5過表達與大腸癌維持、進展和預後之間的關係；⑵ 研究當通過基因沉默和轉染技術改變Lgr5的表達水平時，癌細胞增殖和轉移能力的變化；⑶ 研究Lgr5參與大腸癌進程的作用機制，即所涉及的信號傳導通路；⑷ 探討Lgr5作為一種富集癌幹細胞標記物的可能性。本項目同時從G蛋白偶聯受體和癌幹細胞標記物這個新角度來研究Lgr5在大腸癌維持和進展過程中的作用及其分子機制，從而為大腸癌治療提供新的思路和分子靶點。

結題摘要

Lgr5和β-catenin在結直腸正常黏膜、腺瘤以及CRC中的表達水平和陽性細胞部位均發生了顯著變化，提示Lgr5表達水平上調參與了CRC的早期發生過程，並可能與Wnt/β-catenin信號通路密切相關。同時，對於Ⅳ期CRC病例，Lgr5在轉移灶和侵襲性邊緣或壞死灶周圍殘留癌組織內的表達水平分別顯著高於原發灶和腫瘤中央，提示Lgr5過表達參與了CRC的局部侵襲、區域或遠處轉移以及死亡抑制過程。逆轉Lgr5的高表達狀態能夠減弱LOVO細胞的遷徙能力、下調VEGF蛋白的表達水平、改變EMT顯型（E-cadherin蛋白表達上調、α-SMA蛋白表達下調）以及超微結構特徵（微絨毛減少、微管微絲減少和線粒體腫脹等），但未見短期內LOVO細胞體外增殖能力以及體內移植瘤增殖能力降低的證據。而上調Lgr5表達水平，能夠增強SW480細胞的遷徙能力，下調粘附分子ICAM-1的表達水平；但未見短期內SW480細胞體外增殖以及裸鼠皮下體內移植瘤增殖能力增強的證據。因此，Lgr5作為潛在的腸癌幹細胞標誌物，其表達上調很可能參與了大腸癌的發生和癌組織侵襲、轉移過程，本研究有證據顯示其機制可能與Lgr5參與調解大腸癌細胞的EMT轉化以及癌細胞間粘附分子如ICAM-1和E-cadherin等表達水平有關。