《Erbin調控EGFR信號的機制及其在結直腸癌中的作用》是依託蘇州大學，由吳華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Erbin調控EGFR信號的機制及其在結直腸癌中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳華
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Erbin是近些年新發現的一種與ErbB2相互作用的蛋白，在細胞極性形成、維持細胞粘附等方面發揮著重要作用，但其在腫瘤發生髮展尤其在結直腸癌中的作用及機制尚不清楚。前期我們發現，Erbin在部分結直腸癌細胞及部分臨床結直腸癌組織標本中存在著高表達；裸鼠及Erbin基因突變小鼠相關實驗表明，Erbin與結直腸癌的發生密切相關；並且，Erbin可顯著地影響EGFR蛋白表達、泛素化降解途徑及其信號轉導；基於此，我們提出Erbin調控EGFR信號可能是其驅動結直腸癌細胞生長、增殖、侵襲、轉移等惡性生物學特徵的重要機制。本研究將圍繞Erbin對EGFR蛋白穩定性、EGFR表達調控的影響，重點研究Erbin調控EGFR信號的機制及其在結直腸癌發展進程中的作用，並在Erbin基因突變小鼠AOM誘導腸腫瘤模型、結直腸癌臨床組織標本中進行驗證，從而明確Erbin/EGFR信號在結直腸癌中的作用及臨床意義。
結題摘要
Erbin是一個重要的功能蛋白，參與多種信號通路的調節，然而其在消化系統腫瘤尤其結直腸癌和肝癌中的作用及調控機制尚不清楚。本項目結合大量的體外細胞實驗、體內動物實驗以及大量的臨床組織標本的分析，較系統的研究了多功能蛋白Erbin在結直腸癌以及肝癌發生髮展過程中的作用及調控機制。主要取得了以下成果： （1）新發現並確證多功能蛋白Erbin在結直腸癌中的重要調控作用。我們發現Erbin在結直腸癌中呈現出普遍的高表達，且其可通過與泛素連線酶C-cbl的相互作用競爭性抑制C-cbl與EGFR的結合，進而穩定EGFR蛋白及其信號轉導，最終驅動結直腸癌的發生和發展。另外，通過結合體外的分子細胞生物學實驗以及基因修飾小鼠模型，我們進一步證實Erbin蛋白C端的PDZ區域對於Erbin所調控的EGFR信號至關重要 (Yao et al. J Pathol. 2015)。這一研究拓展了人們對結直腸癌發生髮展的基礎理論，同時為臨床診斷和治療結直腸癌提供了新策略。 （2）我們對該課題的研究內容進行了適當的拓展和延伸。我們發現Erbin在肝癌中亦發揮著重要的功能。相比癌旁組織，Erbin在肝癌組織中存在著顯著的的高表達，且與肝癌病人的不良預後緊密相關。在深入探討其分子機制時，我們發現Erbin可與雌激素受體ERα發生相互作用，增強泛素連線酶CHIP對ERα介導的蛋白酶體途徑的降解，進而抑制其信號轉導。重要的是，我們首次發現Erbin是他莫昔芬治療在肝癌中發生耐受的重要原因之一 （Wu et al. J Hepatol. 2017）。這一研究為肝癌預後判斷提供了新型標誌物，也為他莫昔芬治療肝癌提供了新策略。
