結直腸癌中NDRG2參與Notch2對Notch1抑制調控的作用及機制研究

《結直腸癌中NDRG2參與Notch2對Notch1抑制調控的作用及機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由初大可擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：結直腸癌中NDRG2參與Notch2對Notch1抑制調控的作用及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：初大可
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

Notch信號在結直腸癌發生髮展中發揮重要且複雜的作用，申請人證明Notch1和Notch2對結直腸癌分化、進展和預後的作用完全相反，而且Notch2可對Notch1進行抑制調控，但調控途徑和機制不清。NDRG2是本研究組首先報導的抑癌基因，申請人研究發現Notch2對Notch1的抑制調控須依賴NDRG2進行，並根據研究基礎提出了Notch2抑制Notch1可能的調控通路，相關論文已發表於Clinical Cancer Research和Annals of Oncology等期刊，共六篇。本研究擬在前期基礎上，在大樣本臨床標本中明確NDRG2與該調控通路相關分子的關係；證明該抑制調控通路並闡明其分子機制；在細胞和動物模型中明確Notch2通過NDRG2抑制Notch1對腫瘤惡性生物學行為的影響。這對進一步認識結直腸癌中Notch信號的調控途徑和作用、探索NDRG2的作用機制具有重要意義。

結題摘要

結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率增長速度迅猛。CRC的發生髮展是多基因多步驟過程，其分子調控網路目前仍不完全清楚，因此針對CRC發生髮展分子機制進行研究，並採取有效的分子診斷和治療是目前醫學界亟待解決的重大問題之一。 Notch信號在結直腸癌發生髮展中發揮重要且複雜的作用，課題負責人前期研究發現Notch1和Notch2對結直腸癌分化、進展和預後的作用完全相反。在本項目中，我們證明Notch2可對Notch1進行抑制調控，而且Notch2對Notch1的抑制調控須依賴NDRG2進行。在進一步的研究中，我們在大樣本臨床標本中證明了NDRG2與的表達與Notch1負相關、而與Notch1正相關；證明了Notch2可通過NDRG2對Notch1發揮抑制作用並闡明了其分子調控機制，即Notch2在結直腸癌中通過PTEN—c-Myc—NDRG2—NF-κB途徑抑制Notch1。其具體作用模式為Notch2轉錄促進PTEN的表達；上調的PTEN轉錄抑制c-Myc導致其對NDRG2的抑制減弱、NDRG2表達上調；上調的NDRG2與IKK結合抑制其活化，導致IκB無法降解從而使NF-κB活性下調、入核p65減少；進而NF-κB對Notch1的轉錄激活作用減弱使Notch1表達下調；我們還在細胞系中明確Notch2通過NDRG2抑制Notch1對腫瘤惡性生物學行為的影響。這對進一步認識結直腸癌中Notch信號的調控途徑和作用、探索NDRG2的作用機制具有重要意義。在對NDRG基因家族和Notch信號的深入探索中，我們發現Notch1可能通過PI3K/AKT—miR-630途徑抑制Notch2，而且NDRG4可發揮阻斷Notch1對PI3K/AKT激活的“開關”作用。但是這一通路的具體調控機制仍不清楚，需要我們在進一步研究中加以闡明，這不僅可以完善對結直腸癌基因調控網路的認識、了解NDRG基因家族和Notch信號通路的作用機制，還可以增進對Notch信號受體間調控的認識，為靶向治療結直腸癌提供新的可能的靶點。