AMPKα調控腫瘤代謝在結直腸癌發生髮展中的作用與機制

《AMPKα調控腫瘤代謝在結直腸癌發生髮展中的作用與機制》是依託中山大學，由曾昭蕾擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：AMPKα調控腫瘤代謝在結直腸癌發生髮展中的作用與機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：曾昭蕾
• 依託單位：中山大學

中文摘要

同期結直腸患者生存差異顯著，即使在根治性治療後生存仍很不理想。所有基因型都必須通過蛋白質影響腫瘤表型，而結直腸癌蛋白表達情況及其與臨床預後的關係未明。我們前期研究通過檢測134例中期結直腸癌患者蛋白譜，發現腫瘤組織中AMPKα表達與總生存聯繫最顯著，AMPKα高表達患者預後明顯較差。基於AMPKα在細胞能量代謝中的重要作用，進一步研究發現下調AMPKα後，腫瘤細胞的糖酵解顯著下調，能量產生明顯下降，細胞凋亡增加、克隆形成及成瘤能力顯著下降。然而，AMPKα調控結直腸癌發生髮展的機制仍未明確。因此，本項目擬以結直腸癌細胞系及動物接種模型，探索AMPKα對結直腸癌發生髮展的影響；AMPKα對結直腸癌細胞能量代謝的調控及其機制；腫瘤細胞能量代謝在結直腸癌發生髮展中的作用及其機制。本研究的完成將揭示AMPKα的促瘤機制，闡明細胞能量代謝在腫瘤發生髮展中的作用及機制，為結直腸癌防治提供新的理論依據。

結題摘要

臨床分期對結直腸癌的預後影響巨大，其中I期的患者5年生存最佳（95%左右），而IV期患者5年生存最差（不到20%），而處於中間的II-III期，5年生存率的波動相對較大，從50%-90%不等。而造成同期結直腸癌患者的不同預後的機制目前還不清楚。本項目利用蛋白質反向陣列技術檢測了 134 對II-III期結直腸癌患者新鮮標本，並收集了患者的治療和隨訪等臨床資料，通過生物信息學分析發現了對患者預後影響最大的蛋白：磷酸化 AMPKα。接著我們在另一組患者中證實了AMPKα的表達與患者的預後呈負相關。在結直腸癌中主要表達的AMPKα亞型是AMPKα1，所以我們構建了敲降AMPKα1的結直腸癌細胞系。體內外實均表明AMPKα1能夠促進結直腸癌細胞在無糖應激條件下存活和增殖。進一步地我們對機制進行了探索。我們的研究表明，AMPKα1能夠磷酸化谷胱甘肽還原酶（GSR）的T507位點，增強GSR酶活性，進而增加細胞內的谷胱甘肽（GSH）含量，調節細胞內的氧化還原穩態，從而維持腫瘤細胞的存活和增殖，以及增強結直腸癌細胞對奧沙利鉑的耐藥。同時本項目還研發了新型納米材料包裹的 AMPKα1 shRNA，利用其靶向結直腸癌細胞，並在細胞內和小鼠體內與奧沙利鉑聯用治療結直腸癌獲得了初步成效。本項目的研究成果部分解釋了II-III期結直腸癌患者的不同預後的機制，並發現新型納米材料包裹的 AMPKα1 shRNA同奧沙利鉑具有良好的聯用效果。本項目的研究成果將對結直腸癌的靶向聯合治療具有重要的意義。