《調控SMAD4的ceRNA鑑定及其在結直腸癌發生髮展中的作用》是依託北京大學，由蘇向前擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：調控SMAD4的ceRNA鑑定及其在結直腸癌發生髮展中的作用
- 外文名：Identification of CERNA regulating SMAD4 and its role in the development of colorectal cancer
- 項目負責人：蘇向前
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
結直腸癌的發生是一個多因素參與的複雜生物學過程，其中miRNAs通過參與基因轉錄後調控在結直腸癌的發生髮展中起關鍵作用。近期研究報導，競爭性內源RNA(ceRNAs)作為miRNAs的上游調節分子，通過競爭性抑制miRNAs與靶基因mRNA3'UTR的結合，發揮對miRNAs和靶基因的調控作用。前期工作中我們套用生物信息學和GEO資料庫分析發現YES1和VAMP4作為ceRNA與抑癌基因SMAD4在腫瘤組織表達水平呈正相關性，並初步實驗證明二者可下調SMAD4水平。本項目將進一步明確ceRNA對SMAD4 3'UTR的調節，以及在此過程中miRNAs所起的作用，探討ceRNAs對TGFβ/Smad信號通路及腫瘤細胞表型的影響，研究上述分子在結直腸癌組織表達的相關性。以期闡明以ceRNAs→miRNAs→SMAD4調控網路為核心的表觀遺傳學分子機制，從而為結直腸癌的防治提供新的潛在干預靶點。
結題摘要
本項目進展過程中圍繞著“調控SMAD4的ceRNA鑑定及其在結直腸癌發生髮展中的作用”開展了一系列研究工作。首先明確了USP3與SMAD4之間的相互調控作用，及其依賴於miRNA二者互為ceRNA的調控機制；其次，找到同時調控SMAD4與USP3的miRNA——miR-224，並驗證miR-224對SMAD4和USP3的直接調控作用，說明其在ceRNA調控中所起的作用；此外，明確了USP3通過ceRNA方式調控SMAD4影響結直腸癌細胞的侵襲轉移；最後，臨床結直腸癌組織樣本檢測分析結果提示，USP3和SMAD4在腫瘤組織呈低表達，而miR-224則與之相反，在腫瘤組織呈高表達，三者具有顯著相關性，且USP3表達水平降低提示病人預後不良。在課題進展過程中，由於篩選標準的最佳化，我們發現USP3優於VAMP4及YES1，其對SMAD4的調控作用更為明顯，二者可通過miR-224實現ceRNA之間的相互調控作用，並進一步影響腫瘤細胞的侵襲轉移。故我們對課題計畫進行了必要的調整。目前，這方面的工作仍在開展中。此外，根據上述研究結果，我們套用lncRNA晶片、表達譜晶片和CGH晶片進行聯合篩選對SMAD4、USP3二者相關的lncRNA展開進一步研究工作，上述工作已獲得國家自然科學基金資助。綜上，本項目明確了USP3作為ceRNA通過miR-224調控SMAD4的分子機制。同時闡明了USP3對結腸癌細胞侵襲轉移的抑制作用。課題從表觀遺傳學水平揭示了在結直腸癌發生過程中抑癌基因SMAD4功能失活的另一可能分子機制，即通過USP3-miR224-SMAD4之間的調控實現，上述研究國內外尚無相關報導，為結直腸癌的防治提供新的干預靶點，有一定的潛在套用價值。
