《Actl6a調控ERK影響結直腸癌發生髮展的機制研究》是依託中山大學，由方樂堃擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Actl6a調控ERK影響結直腸癌發生髮展的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：方樂堃
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
結直腸癌（CRC）在全球具有高的發病率和致死率，亟需尋找新的分子標記物來協助診治。研究表明許多調控胚胎幹細胞的蛋白在腫瘤中也具有重要作用。我們近期發現蛋白Actl6a能維持小鼠胚胎幹細胞自我更新，並通過資料庫分析發現ACTL6A在CRC中高表達。預實驗進一步證明降低ACTL6A會顯著抑制CRC細胞增殖，並導致ERK磷酸化水平下調，提示ACTL6A可能調控ERK通路並影響CRC發生髮展。本項目擬利用免疫組化、Western blot等檢測ACTL6A在CRC臨床組織的表達；通過過表達及RNAi技術，結合細胞與蛋白實驗研究ACTL6A在CRC中的作用；利用免疫共沉澱、螢光素酶實驗及晶片技術等闡明ACTL6A下游調控靶點和通路；最終通過小鼠荷瘤實驗和臨床標本驗證ACTL6A及下游通路的表達及與CRC發生髮展相關性。本研究將闡明ACTL6A在CRC中的作用及機制，為CRC診療提供新的思路和方法。
結題摘要
結直腸癌（CRC）和胃癌（GC）在全球具有高的發病率和致死率，亟需尋找新的分子標記物來協助診治。研究表明許多調控胚胎幹細胞的蛋白在腫瘤中也具有重要作用。我們發現蛋白Actl6a能維持小鼠胚胎幹細胞自我更新，並通過資料庫分析發現Actl6a在CRC和GC中高表達。進一步實驗證明降低Actl6a會顯著抑制CRC和GC細胞增殖、遷移，影響細胞周期。為了研究Actl6a促進CRC和GC進展的具體機制，我們通過RNA測序分析與Actl6a相關的分子和通路。 在CRC中，我們發現EGFR,MEK富集在Actl6a高表達組。DUSP5，MAPK信號通路中的一員，Actl6a可抑制其表達，進而影響結直腸癌發生髮展。另外，cAMP信號通路富集在Actl6a高表達組，我們推測cAMP信號通路是否作為上游調控Actl6a。在GC中，我們發現Actl6a與谷胱甘肽代謝通路相關。經驗證，Actl6a可上調谷胱甘肽代謝相關基因，進而促進谷胱甘肽合成。而谷胱甘肽可以減少胃癌細胞內活性氧水平，進一步降低脂質過氧化，抑制鐵死亡。我們還通過C13-glucose和C13-glutamine示蹤和LC-MS system技術檢測細胞內代謝物，驗證Actl6a可明顯促進谷胱甘肽合成。為發展消化道腫瘤診治新策略提供理論基礎。
