1,3-偶極加成

1,3偶極化合物和偶極親和物進行環化加成生成五元環化合物的反應，叫做1,3-偶極加成，是環加成反應的一種。1,3偶極化合物簡稱1,3偶極體，其分子中含有一個三原子四電子的共軛體系。

1,3-偶極加成反套用於點擊化學，為通過簡單的反應原料構建結構複雜的各種有機分子提供了相當高效、原子經濟性的合成方法。

概述圖引自。

基本介紹

• 中文名：1,3-偶極加成 
• 外文名：1,3-dipolar cycloaddition 
• 別名：1,3-偶極環加成 
• 套用：合成雜環化合物的重要方法 
• 特點：反應模組化，高產率，反應條件簡單，有立體選擇性，後處理簡單 
• 產物：五元環化合物 

定義

1,3偶極化合物（1,3偶極體）和偶極親和物進行環化加成生成五元環化合物的反應。

環加成反應

所謂環加成反應主要是指兩個烯烴或共軛多烯烴分子由於雙鍵的相互作用，通過兩個σ鍵連線成一個單一的新的環狀化合物的反應。環加成反應主要是[2+2]和[2+4]兩類反應。

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[2+2]環加成

以乙烯環加成變成環丁烷為例，在加熱條件下，乙烯分子處於基態，其HOMO和LUMO分別為π2p和π2p*。當一個分子的HOMO與另一個分子的LUMO接近時，對稱性不匹配，不能發生環加成反應。即[2+2]環加成熱反應時軌道對稱性禁阻的。但在光照條件下，部分乙烯分子被激發，電子由軌道躍遷到π*軌道，此時π*軌道變為HOMO，與另一乙烯分子的LUMO對稱性匹配，可發生環加成反應生成環丁烷。

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[2+4]環加成

丁二烯與乙烯的環加成反應能夠進行，但產率很低。親二烯體中雙鍵碳原子上的吸電子取代基使加成反應容易進行。

Diels-Alder反應是立體選擇性的順式加成反應，二烯和親二烯體中取代基的立體關係均保持不變。使用位阻Lewis酸催化Diels-Alder反應可以顯著的增加反應的立體選擇性。

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特點

疊氮基與碳碳雙鍵，碳碳三鍵或碳氮三鍵的1,3-偶極加成通常有很多優點。反應模組化，高產率，反應條件簡單，立體選擇性，後處理簡單。此類反應是經典點擊化學(Click Chemistry) 的精華。 故自2001年諾貝爾化學獎獲得者K. B. Sharpless提出點擊化學的概念以來，疊氮基參與的1,3-偶極環加成反應就在藥物合成、分子印跡、超支化聚合物製備、納米材料的修飾等眾多領域引起了國內外科學家的重視。

1,3偶極體分子軌道的HOMO對稱性與普通雙烯相同，因此可以代替雙烯與親雙烯體進行類似Diels-Alder的環加成反應。1,3-偶極加成與Diels-Alder反應相似，只要將兩種作用物混合或混合後加熱，反應就可以進行，不需要加催化劑用光照射。在動力學上為二級反應（對兩個作用物各為一級反應），溶劑的極性變化對反應速率影響很小。大多數1,3-偶極化合物是作為電子給予體與缺電子的不飽和化合物起反應。容易起Diels-Alder反應的親二烯體也容易與1,3-偶極化合物加成。1,3-偶極加成也是立體定向的協同反應。如果用前線軌道理論來處理1,3-偶極環加成，基態進攻，其反應過渡以分子軌道對稱性允許的。無論是1,3偶極體的HOMO與親偶極體的LUMO還是1,3偶極體的LUMO與親偶極體的HOMO，軌道的位相都是相匹配的，可以交疊成鍵，生成五元環化合物。

德國化學家Rolf Huisgen首先廣泛套用此類反應製取五元雜環化合物，因此它也稱為Huisgen反應。以前曾認為1, 3-偶極環加成反應是經過一個雙自由基的中間體完成的，但現在大多認為1,3-偶極環加成反應經過五元環的過渡態，是總電子數6π體系的協同反應。它受溶劑的極性影響很少，而且是立體專一的順式加成反應。分子內或逆向的1,3-偶極環加成反應都是可以發生的。

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典型反應

亞甲胺葉立德與貧電烯

以馬來醯亞胺作為貧電烯，可以與亞甲胺葉立德發生1,3-偶極環加成反應。王春江等發表了AgOAc/TF-BiphamPhos催化的α-亞胺酯與N-（2-叔丁苯基）馬來醯亞胺的不對稱1，3-偶極環加成反應，以高收率（高達99%）、高非對映選擇性（>20：1的dr值）和高對映選擇性（高達99%的ee值）得到具有重要生物活性的吡咯烷類衍生物。

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α-亞胺酯與α,β-不飽和烯酮

環狀的α,β-不飽和烯酮可以在路易斯酸的催化下與α-亞胺酯反應得到手性螺環化合物。2010年Waldmann報導了二茂鐵膦氮配體-Cu(CH₃CN)₄PF₆催化的亞甲胺葉立德與亞甲基二氫吲哚酮的不對稱合成氧代吲哚衍生的螺環化合物的1,3-偶極環加成反應，該產品有四個手性中心，其中包括一個螺環手性季碳中心，該結構還具有潛在的生物活性。

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α-亞胺酯與硝基烯

鄧衛平等報導了Cu(MeCN)₄PF₆/DHIPOH催化的β-鄰苯二甲醯胺硝基烯與亞甲胺葉立德的不對稱1,3-偶極環加成反應，主要得到內型產物，dr值高達98:2，ee值高達99%。該反應可以放大量到克級，產物在雷尼鎳的催化下可以經過還原和脫質子得到3,4-二氨基吡咯烷類化合物。

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α-亞胺酯與碸基烯

Carretero等在2008年發表了以三乙胺為鹼，Cu(MeCN)₄PF₆/Fesulphos催化的(E)-二苯碸乙烯與亞甲胺葉立德的1,3-偶極環加成反應，得到的外型產物可以通過還原消去兩個碸基，然後再得到雙羥基化產物。該反應可以套用於具有生物活性的三羥基吡咯烷化合物的合成。

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α-亞胺酯與含氟烯烴

周志明等發表了以二異丙基乙基胺為鹼，二氯甲烷為溶劑，Cu(CH₃CN)₄ClO₄/SiFOXAP催化的β-三氟甲基β,β-雙取代的硝基烯與亞甲胺葉立德合成吡咯烷類化合物的不對稱環加成反應，產物主要為外型結構。反應適用於廣泛的底物範圍，可以在溫和的條件下得到高非對映選擇性（dr值高達>98：1）和高對映選擇性（ee值高達>99%）。

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α-亞胺酯與富勒烯

2009年Martin等發展了新的高效不對稱合成官能團化富勒烯衍生物的方法，即通過不同的銀鹽或銅鹽催化劑以及不同的手性膦配體不對稱催化原位生成的亞甲胺葉立德與富勒烯C60進行1,3-偶極環加成反應，得到不同構型的吡咯烷富勒烯產物。

亞甲胺葉立德的分子內不對稱反應

Pfaltz等在2015年報導了AgOAc/PHOX高效催化的分子內不對稱1，3-偶極環加成反應，高非對映選擇性、高對映選擇性得到含有四個手性中心的手性三環雜環化合物，對映體過量值高達99%。

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套用

Click點擊化學是2001年諾貝爾化學獎獲得者Sharpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法。其中用端基炔和疊氮化合物的1,3-偶極加成反應，在Cu（Ⅰ）催化下可得到區域選擇性的1,4-三唑，且產率高達90%以上，是Click化學最典型的代表。為通過簡單的反應原料構建結構複雜的各種有機分子提供了相當高效、原子經濟性的合成方法。

有學者開發匹配含能黏合劑的新型固化劑以替代傳統異氰酸酯固化劑，引起了業界關注。而要實現含能黏合劑的非異氰酸酯固化，點擊化學的1,3 –偶極環加成反應是一個很好的選擇。點擊化學自2001年由美國化學家Sharpless提出以來，受到了研究人員的廣泛重視。在有機化學尤其是高分子化學領域，點擊化學的使用越來越廣泛。點擊化學包括以下幾類反應：張力環親電試劑的親核開環反應、羰基化合物溫和的縮合反應、環加成反應。點擊化學套用最成熟的是亞銅離子催化疊氮化物和端炔生成1,4 –二取代的1,2,3–三唑的Huisgen偶極環加成反應。腈氧化物（R—CNO）也是一類非常重要的1,3–偶極子，可以與烯烴、炔烴、硫酮、氰等親偶極體發生1,3–偶極環加成反應。腈氧化物具有反應活性高、可低溫固化、固化過程無其他小分子生成等優點。不同於傳統異氰酸酯固化體系，採用1,3–偶極環加成反應形成新的固化體系，以實現含能黏合劑固化溫度的降低。