《抗禽流感活性的氮雜糖類衍生物的合成及生物活性評價》是依託南開大學，由洪章勇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗禽流感活性的氮雜糖類衍生物的合成及生物活性評價
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：洪章勇
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本人擬開展針對禽流感病毒的新型骨架化合物的合成研究：(1) 嘗試將氮雜糖類的結構引入到唾液酸水解酶抑制劑的研究中來，希望質子化後的氮原子能模擬過渡態中氧鎓陽離子結構，與催化位點處Asp151的羧酸陰離子，形成強相互作用，提高活性；(2)利用文獻中將羧基變成膦酸基顯劇提高活性的成功經驗，嘗試將氮雜糖和膦酸基取代兩個設計思想結合，發揮雙重優勢，提高藥物活性。申請者將利用本人發展的合成唾液酸及類似物的方法為基礎，進行氮雜糖類和膦酸取代的氮雜糖類衍生物的合成方法學研究。通過設計一些新型的1，3-偶極環加成反應，高效率的引入氮原子和膦酸基，隨後進行化合物庫的設計，合成，以及活性化合物的結構最佳化等，以期發現高活性的抗禽流感新藥。同時，利用這些偶極加成的策略，發展高效的藥物Relenza和膦酸取代Relenza的合成方法。現今本小組已經完成部分前期工作，實現了一些關鍵反應的嘗試，為本工作積累了一些基礎。
結題摘要
本研究開展針對禽流感病毒的新型骨架化合物的合成及抗流感的生物學功能評價工作，將氮雜糖類的結構特徵及文獻中將羧基變成膦酸基顯劇提高活性的成功經驗，引入到新型唾液酸水解酶抑制劑的設計中來，設計併合成了一些新型的抑制劑化合物。在合成過程中，我們通過新穎的偶極環加成反應，實現高效立體專一的碳碳鍵偶聯，唾液酸4-位引入氮原子和1-位引入磷酸取代等的衍生，製備出一系列新型的唾液酸酶抑制劑。還利用多價效應合成出唾液酸衍生物與達菲雜聚的雙價化合物。並利用這些較新穎合成方法，開發出一條以便宜的阿拉伯糖為原料，6-7步合成出抗流感藥物扎那米偉的路線，比工業上依託昂貴的唾液酸為原料的合成有一定的優勢。針對這些合成的新型唾液酸衍生物，我們與台灣中研院鄭義循教授和中科院微生物所高福院士研究組合作，依據標準測試方法進行了抗流感的生物活性測試。測試分兩個方面，一是對唾液酸水解酶抑制活性，另一是對活病毒的增值抑制活性（EC50值）。我們使用了野生型及多種高致命性的達菲耐藥性的病毒株。其中的一些化合物具有超強的抗流感活性，即使是高致命性的耐藥性毒株的抑制活性都在nM級別，比FDA批准用藥達菲提高了幾百倍（達菲對它們的抑制活性在µM級別）。其中活性最強的兩個化合物已經具備了成藥的活性基礎, 具有非常廣譜的抗流感及致命性請流感的高生物活性。當前在小鼠動物模型上對它們進行抗流感的治療評價，隨後還會對其進行臨床前開發，試圖發展成具有全新結構的新型抗流感及禽流感的新藥。研究工作基本上按照原始計畫進行，不過在文章發表及專利申報的數量方面有些欠缺。主要的問題是涉及高致命性的病毒的生物學評價，一般實驗室不能進行，花了不少時間去找合作單位，直到後來與台灣中央研究院鄭義循教授和微生物所高福院士研究組建立了合作關係，工作才有了突破。對部分工作我們申報了兩篇專利，並在本基金的支助下發表了三篇SCI研究論文（兩篇已經發表或接受，一篇修回），但大部分的工作還沒來得及專利申報及發表。當前的工作在抗流感的藥物研究方面有巨大的突破，我們相信在完成動物實驗後重要的文章和專利都會很快出來。希望基金委老師對我們給予諒解，並繼續給予支持。 在本基金的支助下，我們已經建立起包括藥物設計，合成及生物學評價的完善的抗流感藥物的研發平台，這為我們將來的工作打下了非常堅實的基礎。
