苯丙酮酸尿

苯丙酮尿症是一種常見的胺基酸代謝病,是由於苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸。導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積並從尿中大量排出。臨床主要表現為智慧型低下,驚厥發作和色素減少。本病屬常染色體隱性遺傳。對苯丙酮尿症的根治,寄希望與基因療法,但基因療法尚處於研究階段。

基本介紹

  • 中文名:苯丙酮酸尿
  • 外文名:phenylketonuria,PKU
  • 別名:苯丙酮尿症,苯丙氨酸羥化酶缺乏症,苯丙氨酸羥化酶缺乏
  • 疾病分類:兒科
  • 併發症:餵養困難,智力、運動發育落後,常有濕疹,肌張力增高、腱反射亢進,嚴重者可有腦性癱瘓,癲癇發作,出現憂鬱、多動、自卑、孤僻等
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疾病代碼

ICD:E70.0

疾病概述

苯丙酮酸尿苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由於苯丙氨酸代謝途徑中,酶缺陷所導致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病。
患兒出生時大多表現正常,新生兒期無明顯特殊的臨床症狀,部分患兒可能出現餵養困難、嘔吐、易激惹等非特異性症狀。未經治療的患兒3~4個月後逐漸表現出智力、運動發育落後,頭髮由黑變黃,皮膚白,全身和尿液有特殊鼠臭味,常有濕疹

疾病描述

苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由於苯丙氨酸代謝途徑中,酶缺陷所導致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病,在1934年因Foiling最早發現病人尿中含有大量的苯丙酮酸而得名。1947年Jervis對病人進行苯丙氨酸負荷實驗,揭示PKU發病的生化基礎是肝臟苯丙氨酸代謝障礙。1953年,德國的Bickel首先報導用低苯丙氨優酪乳方治療PKU病人獲得成功。1963年Guthrie開展了PKU新生兒篩查。1983年Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶基因,為基因診斷和產前診斷開闢了道路。

症狀體徵

患兒出生時大多表現正常,新生兒期無明顯特殊的臨床症狀,部分患兒可能出現餵養困難、嘔吐、易激惹等非特異性症狀。未經治療的患兒3~4個月後逐漸表現出智力、運動發育落後,頭髮由黑變黃,皮膚白,全身和尿液有特殊鼠臭味,常有濕疹。
隨著年齡增長,患兒智力落後越來越明顯,年長兒約60%有嚴重的智慧型障礙。2/3患兒有輕微的神經系統體徵,如肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等,嚴重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發作,常在18個月以前出現,可表現為嬰兒痙攣性發作、點頭樣發作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常,異常表現以癲癇樣放電為主,經治療後血Phe濃度下降,腦電圖亦明顯改善。PKU患者除了影響智慧型發育外,可出現一些行為、性格的異常,如憂鬱、多動、自卑、孤僻等。
根據不同的臨床類型,PKU可分為:
1.經典型PKU(classicalPKU)病兒有典型的臨床表現,有程度不等的智慧型低下,60%屬重度低下(IQ低於50)。約1/4病兒有癲癇發作。患者頭髮、皮膚顏色淺淡,尿液、汗液中散發出鼠臭味,伴有精神行為異常。血Phe濃度>1200μmol/L(20mg/dl),尿FeCl3和DNPH試驗強陽性。
2.中度型PKU(moderatePKU)臨床表現相對較輕,實驗室檢查結果同經典型PKU,但是血苯丙氨酸在360~1200μmol/L,患兒對治療反應較好,血苯丙氨酸濃度較經典型患者易控制。
3.輕型PKU(mildPKU)臨床表現較輕或者無症狀,血苯丙氨酸小於120~360μmol/L,見於極少數新生兒或早產兒,或者苯丙氨酸羥化酶殘餘酶活性較高者。
4.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏症臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血症,從病因上將高苯丙氨酸血症分二大類:苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏。兩類高苯丙氨酸血症治療方法不同,早期鑑別診斷十分重要。
BH4缺乏症又稱非經典型PKU或惡性PKU,由於PAH輔助因子BH4缺乏所致。患兒除了有典型PKU表現外,神經系統表現較為突出,如軀幹肌張力下降,四肢肌張力增高,不自主運動,震顫,陣發性角弓反張,頑固性驚厥發作等。BH4缺乏症者單獨用低苯丙氨酸飲食治療可使血苯丙氨酸濃度下降,但神經系統的症狀仍呈持續性進展。該病的發生率占PKU的10%左右,因此對所有高苯丙氨酸血症都應進行常規鑑別診斷。CT和MRI檢查可見進行性腦萎縮。診斷主要依靠HPLC測定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏時所致的BH4缺乏症,尿中新蝶呤明顯增加,N/B增高,B%<10%。如為二氫蝶呤還原酶(DHPR)缺乏時,N正常,B明顯增加,N/B降低,B%可增高。叄磷酸鳥苷環化水解酶(GTPCH)缺乏者,尿中N和B均非常低,N/B正常。因特異性酶的測定較為複雜困難,可進一步作BH4負荷試驗以助診斷。

疾病病因

本病屬常染色體隱性遺傳性疾病,系苯丙氨酸代謝途徑中酶的缺陷所致。

病理生理

苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)是人體必需胺基酸,食入體內的Phe一部分用於蛋白質的合成,一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉變為酪氨酸,僅有少量的Phe經過次要的代謝途徑在轉氨酶的作用下轉變成苯丙酮酸。
PKU是因苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)基因突變導致PAH活性降低或喪失,Phe在肝臟中代謝紊亂所致。PKU患者苯丙氨酸羥化酶缺乏,酪氨酸及正常代謝產物減少,血Phe含量增加,刺激轉氨酶發育,次要代謝途徑增強,生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸,並從尿中大量排出,故稱苯丙酮尿症。苯乳酸使患兒尿液具有特殊的鼠尿臭味。高濃度的Phe及其異常代謝產物抑制酪氨酸酶,使黑色素合成障礙。Phe增高影響腦發育,導致智慧型發育落後及出現小頭畸形、抽搐痙攣等神經系統症狀。
PKU的遺傳特點是:①患兒父母都是致病基因攜帶者(雜合子);②患兒從父母各得到一個致病基因,是純合子;③患兒母親每次生育有1/4可能為PKU患兒;④近親結婚的子女發病率較一般人群為高。
人類PAH基因位於第12號染色體上(12q22~12q24.1),PAH基因全長約90kb,有13個外顯子和12個內含子,外顯子長度在57~892bp之間,成熟mRNA約2.4kb,編碼451個胺基酸。內含子長度為1~23kb不等。隨著分子生物學技術的發展,北京、上海等地已經開展用單鏈構型多態性分析(SSCP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、點雜交及DNA序列分析等技術對PKU病人進行基因分析,在中國人群中發現了30種以上基因突變,發現外顯子7和12的突變占的比例相對較高。其中有一些是中國人特有的突變體,這些基因突變分別導致胺基酸置換、翻譯提早終止、mPNA剪下異常、閱讀框架移位等。

診斷檢查

診斷:本病為少數可治性遺傳性代謝病之一,應早期確診和治療,避免產生神經系統的不可逆性損傷。由於患兒在早期不出現症狀,故診斷必須藉助實驗室檢測。在PKU的典型症狀出現以後,診斷並不困難,但已為時過晚,因已失去預防腦損傷的時機。必須強調症狀前診斷,即在宮內或新生兒早期確診。我國有些城市正在開展對全部新生兒作PKU普遍篩查,以及時發現所有PKU嬰兒。
1.新生兒篩查新生兒期的PKU患兒無任何臨床表現,生後3個月後才漸漸出現PKU的表現。隨著預防醫學科學的發展,苯丙酮尿症的新生兒篩查已逐步成為常規。新生兒篩查即是通過測定血苯丙氨酸,在群體中對每個新生兒進行篩檢,使PKU患兒在臨床症狀尚未出現之前,而其生化等方面的改變已比較明顯時得以早期診斷、早期治療,避免智慧型落後的發生。
2.尿叄氯化鐵(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼試驗(DNPH)
(1)叄氯化鐵(FeCl3)試驗:在新鮮尿液5ml加入0.5ml的FeCl3,尿呈綠色為陽性。
(2)2,4-二硝基苯肼試驗:在1ml尿液中加入1ml的DNPH試劑,尿液呈黃色螢光反應為陽性。
這兩種試驗陽性反應也可見於楓糖尿症,胱氨酸血症,故並非為PKU特異性試驗,需進一步做血苯丙氨酸測定才能確診。新生兒PKU因苯丙氨酸代謝旁路尚未健全,患者尿液測定為陰性,該方法不能用於新生兒篩查
3.血苯丙氨酸測定有兩種方法:
(1)Guthrie細菌抑制法:正常濃度L(2mg/dl),PKU>1200μmol/L。
(2)苯丙氨酸螢光定量法:正常值同細菌抑制法。
4.苯丙氨酸負荷試驗對血苯丙氨酸濃度大於正常濃度,L者口服苯丙氨酸100mg/kg,服前、服後1,2,3,4h分別測定血苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸>1200μmol/L診斷為PKU,<1200μmol/L,為高苯丙氨酸血症。
5.HPLC尿蝶呤圖譜分析10ml晨尿加入0.2g維生素C,酸化尿液後使8cm×10cm新生兒篩查濾紙浸濕,晾乾,寄送有條件的實驗室分析尿蝶呤圖譜,進行四氫生物蝶呤缺乏症的診斷和鑑別診斷。
6.口服四氫生物蝶呤負荷試驗在血Phe濃度>600μmol/L情況下,直接給予口服BH4片20mg/kg,BH4服前,服後2,4,6,8,24h分別取血作Phe測定。對於血Phe濃度<600μmol/L者,可作Phe+BH4聯合負荷試驗,即給患兒先口服Phe(100mg/kg),服後3h再口服BH4,服Phe前、後1,2,3h,服BH4後2,4,6,8,24h分別採血測Phe濃度。BH4缺乏者,當給予BH4後,因其苯丙氨酸羥化酶活性恢復,血Phe明顯下降,PTPS缺乏者,血Phe濃度在服用BH4後4~6h下降至正常;DHPR缺乏者,血Phe濃度一般在服BH4後8h或以後下降至正常;經典型PKU患者因苯丙氨酸羥化酶缺乏,血Phe濃度無明顯變化。
其他輔助檢查:
1.腦電圖約80%病兒有腦電圖異常,可表現為高峰節律紊亂、灶性棘波等。
2.CT和MRI檢查患者頭顱CT或磁共振影像(MRI)可無異常發現,也可發現有不同程度腦發育不良,表現為腦皮質萎縮和腦白質脫髓鞘病變,後者在MRI的T1加權圖像上可顯示腦室叄角區周圍腦組織條形或斑片狀高信號區。
3.智力測定評估智慧型發育程度。

鑑別診斷

經典PKU應與各型高苯丙氨酸血症進行鑑別。不同的基因突變引起不同的高苯丙氨酸血症。經典PKU與各型高苯丙氨酸血症的主要特徵分述如下:
1.經典PKU(classicalPKU)
2.持續性輕型高苯丙氨酸血症(persistentmildhyperphenylalaninemia)
3.一過性高苯丙氨酸血症(Transienthyperphenylalaninemia)
4.苯丙氨酸轉氨酶缺陷(PAtransaminasedeficiency)
5.二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺陷
6.二氫生物蝶呤合成酶缺陷

治療方案

1.治療原則PKU是第一種可通過飲食控制治療的遺傳性代謝病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸,低蛋白飲食將導致營養不良,因此要用低苯丙氨酸飲食治療,例如上海生產的華夏2號或其他同類產品,其治療原則如下:
(1)早期治療:一旦確診,應立即治療。開始治療的年齡越小,預後越好,智慧型發育可接近正常人。晚治療者都有程度不等的智慧型低下。3~5歲後治療者,可能減輕癲癇和行為異常,但對已存在的嚴重智慧型障礙改善不明顯。由於新生兒篩查在我國已逐步推廣和普及,篩查出的病人往往能在出生1個月內,甚至2周之內得到確診和治療,為病兒的健康成長提供了保證。
(2)控制苯丙氨酸攝入:苯丙氨酸是一種必需胺基酸,為生長和體內代謝所必需。PKU患者的智慧型障礙是由於體內過量的Phe及旁路代謝產物的神經毒性作用而引起,要防止腦損傷,只有減少從食物中攝取苯丙氨酸。血苯丙氨酸應控制在一定範圍,以滿足其生長發育的需要。一般應保持血苯丙氨酸濃度在120~360μmol/L較為理想。過度治療將導致苯丙氨酸缺乏,出現嗜睡、厭食、貧血、腹瀉,甚至死亡。
(3)調查個體食譜:由於每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同,故在飲食治療中,仍應根據患兒具體情況調整食譜。低苯丙氨優酪乳方治療至少持續到12歲以上。
(4)家長的合作:是成功的關鍵因素之一。如果家長充分了解治療原則,飲食控制得比較合理,病兒的智力發育往往正常。
(5)懷孕前女性患者:成年女性患者在懷孕前應重新開始飲食控制,直到分娩,以免高苯丙氨酸血症影響胎兒。
(6)高危家庭產前診斷:近年來,北京、上海等地都開展了PKU高危家庭產前診斷,通過直接查找基因突變點結合微衛星遺傳多態性分析方法(STR,VNTR),成功地對高危家系實施了產前診斷,取得了良好的社會效益。產前診斷之前必須採集PKU患兒及其父母靜脈血作家系連鎖分析,產前診斷於孕9~12周取絨毛或16~18周取羊水細胞。由於STR多態連鎖分析不是直接檢測基因突變,因此在套用中必須注意臨床診斷的準確性,千萬不能將非PAH基因突變的PKU當成PAH突變的病例來進行連鎖分析。在產前診斷中還必須嚴防樣品污染,尤其是母體細胞污染。
2.治療方法病人一經診斷,應停止給予天然飲食。母乳是嬰兒最理想的天然食品,對哺乳期病兒在確診後雖應暫停母乳餵養,但切勿斷奶,以便在控制血苯丙氨酸濃度後能及時添加。
(1)低苯丙氨優酪乳方治療:病人需給予低苯丙氨優酪乳方治療,劑量按每公斤體重需要的蛋白質計算。治療開始1周內,每天服特殊奶方後2h採血1次,測定苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸一般在治療後4天左右降至600μmol/L以下。待血濃度降至理想濃度時,可逐漸少量添加天然飲食,其中首選母乳,因乳中苯丙氨酸含量僅為牛奶的1/3。較大嬰兒及兒童可添加入牛奶、粥、面、蛋等,添加食品應以低蛋白,低苯丙氨酸食物為原則,其量和次數隨血苯丙氨酸濃度而定。每位病人能添加的食物種類與量因人而異,與酶的缺陷嚴重程度有關。較輕病人的血苯丙氨酸濃度較易控制,而嚴重缺乏者則不容易增添天然食品。每次添加天然飲食或更換食譜後3天,需再複查血苯丙氨酸濃度,以維持血濃度在120~240μmol/L,較為理想。
(2)生物蝶呤(biopterin,BH4):用於治療對低苯丙氨酸飲食無反應的變異型,起初所用生物蝶呤(BH4)劑量為每天2.5mg/kg,由於生物蝶呤(BH4)透過血腦屏障甚少,故多數病兒仍不得不合併套用低苯丙氨酸飲食並輔以左旋多巴每天10~15mg/kg,5-羥色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一種脫羧抑制劑)每天1~2mg/kg。Kapatos等證實用大劑量生物蝶呤(BH4)時,腦組織中可達到有效的治療濃度,而且鑒於左旋多巴長期使用可導致幻覺、運動障礙和精神症狀等不良作用,5-羥色胺也可引起硬皮病樣病變。因此嘗試單用大劑量BH4治療此型PKU,最大劑量曾高達每天40mg/kg。由於每一病兒對BH4的敏感程度不同,故對每個病例的治療劑量應根據以下臨床指標予以調整:
①神經系統症狀消失與否。
血清苯丙氨酸濃度應維持在0.61mmol/L以下。
③尿中5-羥色胺排出量正常。
單獨使用BH4的優點是不需要價格昂貴的特殊飲食治療,每天僅需服藥1次,且不需使用上述可能引起副作用的各種藥物。不足之處是並非對每一例本型PKU病兒都具有特殊的治療效果。如Endres曾報告一例自生後54天開始用生物蝶呤(BH4)治療的病兒,經治療隨訪2年余,效果不理想。為何部分BH4生成不足的病例對此治療不敏感,機制尚不明確。

預後及預防

預後:本病為可治性遺傳代謝病,早期診斷與治療,可避免神經系統的不可逆損傷。診斷一旦肯定,應立即給予積極治療,治療開始時年齡愈小,效果愈好。
預防:避免親緣結婚。雜合子之間不應婚配。開展新生兒篩查以早期發現PKU病兒,早期開始治療,以防止發生智力低下。對於高危家族,可做產前診斷以決定是否作選擇性人工流產。對有本病家族史的夫婦必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。

流行病學

PKU的發病率有種族和地區的差異。美國約為1∶1.4萬,北愛爾蘭約為1∶4400,德國約為1∶7000,日本約為1∶7.84萬。1983年上海市兒科醫學研究所對上海市部分地區31861名新生兒進行PKU篩查,發病率為1∶15930。1999年中華預防醫學會新生兒篩查學組收集了各地新生兒篩查數據,發病率為1∶11188。

特別提示

避免親緣結婚。雜合子之間不應婚配。開展新生兒篩查以早期發現PKU病兒,早期開始治療,以防止發生智力低下。對於高危家族,可做產前診斷以決定是否作選擇性人工流產。對有本病家族史的夫婦必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。

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