苯丙酮尿症是一種常見的胺基酸代謝病，是由於苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸。導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積並從尿中大量排出。臨床主要表現為智慧型低下，驚厥發作和色素減少。本病屬常染色體隱性遺傳。對苯丙酮尿症的根治,寄希望與基因療法,但目前基因療法尚處於研究階段。
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疾病別名
疾病代碼
ICD:E70.0
疾病分類
疾病概述
患兒出生時大多表現正常，新生兒期無明顯特殊的臨床症狀，部分患兒可能出現餵養困難、嘔吐、易激惹等非特異性症狀。未經治療的患兒3～4個月後逐漸表現出智力、運動發育落後，頭髮由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。
疾病描述
苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由於苯丙氨酸代謝途徑中，酶缺陷所導致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病，在1934年因Foiling最早發現病人尿中含有大量的苯丙酮酸而得名。1947年Jervis對病人進行苯丙氨酸負荷實驗，揭示PKU發病的生化基礎是肝臟苯丙氨酸代謝障礙。1953年，德國的Bickel首先報導用低苯丙氨優酪乳方治療PKU病人獲得成功。1963年Guthrie開展了PKU新生兒篩查。1983年Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶基因，為基因診斷和產前診斷開闢了道路。
症狀體徵
患兒出生時大多表現正常，新生兒期無明顯特殊的臨床症狀，部分患兒可能出現餵養困難、嘔吐、易激惹等非特異性症狀。未經治療的患兒3～4個月後逐漸表現出智力、運動發育落後，頭髮由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。
隨著年齡增長，患兒智力落後越來越明顯，年長兒約60%有嚴重的智慧型障礙。2/3患兒有輕微的神經系統體徵，如肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等，嚴重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發作，常在18個月以前出現，可表現為嬰兒痙攣性發作、點頭樣發作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現以癲癇樣放電為主，經治療後血Phe濃度下降，腦電圖亦明顯改善。PKU患者除了影響智慧型發育外，可出現一些行為、性格的異常，如憂鬱、多動、自卑、孤僻等。
1.經典型PKU(classicalPKU)病兒有典型的臨床表現，有程度不等的智慧型低下，60%屬重度低下(IQ低於50)。約1/4病兒有癲癇發作。患者頭髮、皮膚顏色淺淡，尿液、汗液中散發出鼠臭味，伴有精神行為異常。血Phe濃度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3和DNPH試驗強陽性。
2.中度型PKU(moderatePKU)臨床表現相對較輕，實驗室檢查結果同經典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患兒對治療反應較好，血苯丙氨酸濃度較經典型患者易控制。
3.輕型PKU(mildPKU)臨床表現較輕或者無症狀，血苯丙氨酸小於120～360μmol/L，見於極少數新生兒或早產兒，或者苯丙氨酸羥化酶殘餘酶活性較高者。
4.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏症臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血症，從病因上將高苯丙氨酸血症分二大類：苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏。兩類高苯丙氨酸血症治療方法不同，早期鑑別診斷十分重要。
BH4缺乏症又稱非經典型PKU或惡性PKU，由於PAH輔助因子BH4缺乏所致。患兒除了有典型PKU表現外，神經系統表現較為突出，如軀幹肌張力下降，四肢肌張力增高，不自主運動，震顫，陣發性角弓反張，頑固性驚厥發作等。BH4缺乏症者單獨用低苯丙氨酸飲食治療可使血苯丙氨酸濃度下降，但神經系統的症狀仍呈持續性進展。該病的發生率占PKU的10%左右，因此對所有高苯丙氨酸血症都應進行常規鑑別診斷。CT和MRI檢查可見進行性腦萎縮。診斷主要依靠HPLC測定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏時所致的BH4缺乏症，尿中新蝶呤明顯增加，N/B增高，B%<10%。如為二氫蝶呤還原酶(DHPR)缺乏時，N正常，B明顯增加，N/B降低，B%可增高。叄磷酸鳥苷環化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常。因特異性酶的測定較為複雜困難，可進一步作BH4負荷試驗以助診斷。
疾病病因
病理生理
苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人體必需胺基酸，食入體內的Phe一部分用於蛋白質的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉變為酪氨酸，僅有少量的Phe經過次要的代謝途徑在轉氨酶的作用下轉變成苯丙酮酸。
PKU是因苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)基因突變導致PAH活性降低或喪失，Phe在肝臟中代謝紊亂所致。PKU患者苯丙氨酸羥化酶缺乏，酪氨酸及正常代謝產物減少，血Phe含量增加，刺激轉氨酶發育，次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，並從尿中大量排出，故稱苯丙酮尿症。苯乳酸使患兒尿液具有特殊的鼠尿臭味。高濃度的Phe及其異常代謝產物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障礙。Phe增高影響腦發育，導致智慧型發育落後及出現小頭畸形、抽搐痙攣等神經系統症狀。
PKU的遺傳特點是：①患兒父母都是致病基因攜帶者(雜合子)；②患兒從父母各得到一個致病基因，是純合子；③患兒母親每次生育有1/4可能為PKU患兒；④近親結婚的子女發病率較一般人群為高。
人類PAH基因位於第12號染色體上(12q22～12q24.1)，PAH基因全長約90kb，有13個外顯子和12個內含子，外顯子長度在57～892bp之間，成熟mRNA約2.4kb，編碼451個胺基酸。內含子長度為1～23kb不等。隨著分子生物學技術的發展，北京、上海等地已經開展用單鏈構型多態性分析(SSCP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、點雜交及DNA序列分析等技術對PKU病人進行基因分析，在中國人群中發現了30種以上基因突變，發現外顯子7和12的突變占的比例相對較高。其中有一些是中國人特有的突變體，這些基因突變分別導致胺基酸置換、翻譯提早終止、mPNA剪下異常、閱讀框架移位等。
診斷檢查
診斷：本病為少數可治性遺傳性代謝病之一，應早期確診和治療，避免產生神經系統的不可逆性損傷。由於患兒在早期不出現症狀，故診斷必須藉助實驗室檢測。在PKU的典型症狀出現以後，診斷並不困難，但已為時過晚，因已失去預防腦損傷的時機。必須強調症狀前診斷，即在宮內或新生兒早期確診。我國有些城市正在開展對全部新生兒作PKU普遍篩查，以及時發現所有PKU嬰兒。
1.新生兒篩查新生兒期的PKU患兒無任何臨床表現，生後3個月後才漸漸出現PKU的表現。隨著預防醫學科學的發展，苯丙酮尿症的新生兒篩查已逐步成為常規。新生兒篩查即是通過測定血苯丙氨酸，在群體中對每個新生兒進行篩檢，使PKU患兒在臨床症狀尚未出現之前，而其生化等方面的改變已比較明顯時得以早期診斷、早期治療，避免智慧型落後的發生。
2.尿叄氯化鐵(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼試驗(DNPH)
(1)叄氯化鐵(FeCl3)試驗：在新鮮尿液5ml加入0.5ml的FeCl3，尿呈綠色為陽性。
(2)2,4-二硝基苯肼試驗：在1ml尿液中加入1ml的DNPH試劑，尿液呈黃色螢光反應為陽性。
這兩種試驗陽性反應也可見於楓糖尿症，胱氨酸血症，故並非為PKU特異性試驗，需進一步做血苯丙氨酸測定才能確診。新生兒PKU因苯丙氨酸代謝旁路尚未健全，患者尿液測定為陰性，該方法不能用於新生兒篩查。
3.血苯丙氨酸測定有兩種方法：
(1)Guthrie細菌抑制法：正常濃度L(2mg/dl)，PKU>1200μmol/L。
(2)苯丙氨酸螢光定量法：正常值同細菌抑制法。
4.苯丙氨酸負荷試驗對血苯丙氨酸濃度大於正常濃度，L者口服苯丙氨酸100mg/kg，服前、服後1，2，3，4h分別測定血苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸>1200μmol/L診斷為PKU，<1200μmol/L，為高苯丙氨酸血症。
5.HPLC尿蝶呤圖譜分析10ml晨尿加入0.2g維生素C，酸化尿液後使8cm×10cm新生兒篩查濾紙浸濕，晾乾，寄送有條件的實驗室分析尿蝶呤圖譜，進行四氫生物蝶呤缺乏症的診斷和鑑別診斷。
6.口服四氫生物蝶呤負荷試驗在血Phe濃度>600μmol/L情況下，直接給予口服BH4片20mg/kg，BH4服前，服後2，4，6，8，24h分別取血作Phe測定。對於血Phe濃度<600μmol/L者，可作Phe+BH4聯合負荷試驗，即給患兒先口服Phe(100mg/kg)，服後3h再口服BH4，服Phe前、後1，2，3h，服BH4後2，4，6，8，24h分別採血測Phe濃度。BH4缺乏者，當給予BH4後，因其苯丙氨酸羥化酶活性恢復，血Phe明顯下降，PTPS缺乏者，血Phe濃度在服用BH4後4～6h下降至正常；DHPR缺乏者，血Phe濃度一般在服BH4後8h或以後下降至正常；經典型PKU患者因苯丙氨酸羥化酶缺乏，血Phe濃度無明顯變化。
其他輔助檢查：
1.腦電圖約80%病兒有腦電圖異常，可表現為高峰節律紊亂、灶性棘波等。
2.CT和MRI檢查患者頭顱CT或磁共振影像(MRI)可無異常發現，也可發現有不同程度腦發育不良，表現為腦皮質萎縮和腦白質脫髓鞘病變，後者在MRI的T1加權圖像上可顯示腦室叄角區周圍腦組織條形或斑片狀高信號區。
3.智力測定評估智慧型發育程度。
鑑別診斷
經典PKU應與各型高苯丙氨酸血症進行鑑別。不同的基因突變引起不同的高苯丙氨酸血症。經典PKU與各型高苯丙氨酸血症的主要特徵分述如下：
1.經典PKU(classicalPKU)
2.持續性輕型高苯丙氨酸血症(persistentmildhyperphenylalaninemia)
3.一過性高苯丙氨酸血症(Transienthyperphenylalaninemia)
4.苯丙氨酸轉氨酶缺陷(PAtransaminasedeficiency)
5.二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺陷
6.二氫生物蝶呤合成酶缺陷
治療方案
1.治療原則PKU是第一種可通過飲食控制治療的遺傳性代謝病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白飲食將導致營養不良，因此要用低苯丙氨酸飲食治療，例如上海生產的華夏2號或其他同類產品，其治療原則如下：
(1)早期治療：一旦確診，應立即治療。開始治療的年齡越小，預後越好，智慧型發育可接近正常人。晚治療者都有程度不等的智慧型低下。3～5歲後治療者，可能減輕癲癇和行為異常，但對已存在的嚴重智慧型障礙改善不明顯。由於新生兒篩查在我國已逐步推廣和普及，篩查出的病人往往能在出生1個月內，甚至2周之內得到確診和治療，為病兒的健康成長提供了保證。
(2)控制苯丙氨酸攝入：苯丙氨酸是一種必需胺基酸，為生長和體內代謝所必需。PKU患者的智慧型障礙是由於體內過量的Phe及旁路代謝產物的神經毒性作用而引起，要防止腦損傷，只有減少從食物中攝取苯丙氨酸。血苯丙氨酸應控制在一定範圍，以滿足其生長發育的需要。一般應保持血苯丙氨酸濃度在120～360μmol/L較為理想。過度治療將導致苯丙氨酸缺乏，出現嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，甚至死亡。
(3)調查個體食譜：由於每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中，仍應根據患兒具體情況調整食譜。低苯丙氨優酪乳方治療至少持續到12歲以上。
(4)家長的合作：是成功的關鍵因素之一。如果家長充分了解治療原則，飲食控制得比較合理，病兒的智力發育往往正常。
(5)懷孕前女性患者：成年女性患者在懷孕前應重新開始飲食控制，直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影響胎兒。
(6)高危家庭產前診斷：近年來，北京、上海等地都開展了PKU高危家庭產前診斷，通過直接查找基因突變點結合微衛星遺傳多態性分析方法(STR，VNTR)，成功地對高危家系實施了產前診斷，取得了良好的社會效益。產前診斷之前必須採集PKU患兒及其父母靜脈血作家系連鎖分析，產前診斷於孕9～12周取絨毛或16～18周取羊水細胞。由於STR多態連鎖分析不是直接檢測基因突變，因此在套用中必須注意臨床診斷的準確性，千萬不能將非PAH基因突變的PKU當成PAH突變的病例來進行連鎖分析。在產前診斷中還必須嚴防樣品污染，尤其是母體細胞污染。
2.治療方法病人一經診斷，應停止給予天然飲食。母乳是嬰兒最理想的天然食品，對哺乳期病兒在確診後雖應暫停母乳餵養，但切勿斷奶，以便在控制血苯丙氨酸濃度後能及時添加。
(1)低苯丙氨優酪乳方治療：病人需給予低苯丙氨優酪乳方治療，劑量按每公斤體重需要的蛋白質計算。治療開始1周內，每天服特殊奶方後2h採血1次，測定苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸一般在治療後4天左右降至600μmol/L以下。待血濃度降至理想濃度時，可逐漸少量添加天然飲食，其中首選母乳，因乳中苯丙氨酸含量僅為牛奶的1/3。較大嬰兒及兒童可添加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品應以低蛋白，低苯丙氨酸食物為原則，其量和次數隨血苯丙氨酸濃度而定。每位病人能添加的食物種類與量因人而異，與酶的缺陷嚴重程度有關。較輕病人的血苯丙氨酸濃度較易控制，而嚴重缺乏者則不容易增添天然食品。每次添加天然飲食或更換食譜後3天，需再複查血苯丙氨酸濃度，以維持血濃度在120～240μmol/L，較為理想。
(2)生物蝶呤(biopterin，BH4)：用於治療對低苯丙氨酸飲食無反應的變異型，起初所用生物蝶呤(BH4)劑量為每天2.5mg/kg，由於生物蝶呤(BH4)透過血腦屏障甚少，故多數病兒仍不得不合併套用低苯丙氨酸飲食並輔以左旋多巴每天10～15mg/kg，5-羥色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一種脫羧抑制劑)每天1～2mg/kg。Kapatos等證實用大劑量生物蝶呤(BH4)時，腦組織中可達到有效的治療濃度，而且鑒於左旋多巴長期使用可導致幻覺、運動障礙和精神症狀等不良作用，5-羥色胺也可引起硬皮病樣病變。因此嘗試單用大劑量BH4治療此型PKU，最大劑量曾高達每天40mg/kg。由於每一病兒對BH4的敏感程度不同，故對每個病例的治療劑量應根據以下臨床指標予以調整：
①神經系統症狀消失與否。
②血清苯丙氨酸濃度應維持在0.61mmol/L以下。
③尿中5-羥色胺排出量正常。
單獨使用BH4的優點是不需要價格昂貴的特殊飲食治療，每天僅需服藥1次，且不需使用上述可能引起副作用的各種藥物。不足之處是並非對每一例本型PKU病兒都具有特殊的治療效果。如Endres曾報告一例自生後54天開始用生物蝶呤(BH4)治療的病兒，經治療隨訪2年余，效果不理想。為何部分BH4生成不足的病例對此治療不敏感，機制尚不明確。
併發症
餵養困難，智力、運動發育落後，常有濕疹，肌張力增高、腱反射亢進，嚴重者可有腦性癱瘓，癲癇發作，出現憂鬱、多動、自卑、孤僻等。
預後及預防
預後：本病為可治性遺傳代謝病，早期診斷與治療，可避免神經系統的不可逆損傷。診斷一旦肯定，應立即給予積極治療，治療開始時年齡愈小，效果愈好。
預防：避免親緣結婚。雜合子之間不應婚配。開展新生兒篩查以早期發現PKU病兒，早期開始治療，以防止發生智力低下。對於高危家族，可做產前診斷以決定是否作選擇性人工流產。對有本病家族史的夫婦必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。
流行病學
PKU的發病率有種族和地區的差異。美國約為1∶1.4萬，北愛爾蘭約為1∶4400，德國約為1∶7000，日本約為1∶7.84萬。1983年上海市兒科醫學研究所對上海市部分地區31861名新生兒進行PKU篩查，發病率為1∶15930。1999年中華預防醫學會新生兒篩查學組收集了各地新生兒篩查數據，發病率為1∶11188。
特別提示
避免親緣結婚。雜合子之間不應婚配。開展新生兒篩查以早期發現PKU病兒，早期開始治療，以防止發生智力低下。對於高危家族，可做產前診斷以決定是否作選擇性人工流產。對有本病家族史的夫婦必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。
