《腸黏膜屏障損傷在脂肪性肝炎發生中的作用機制研究》是依託北京大學，由劉玉蘭擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腸黏膜屏障損傷在脂肪性肝炎發生中的作用機制研究
- 項目負責人：劉玉蘭
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的重要發展階段，是觸發肝臟纖維化和肝硬化的重要病理過程，目前對其發生機制研究不明，治療效果不佳。本課題在前期研究工作的基礎上，以腸黏膜屏障損傷可能在NASH發生、發展過程中起到推動作用為切入點，利用動物實驗、細胞培養實驗以及治療性實驗系統、全面的探討NASH發生、發展過程中腸源性炎性細胞因子和/或炎性細胞對肝臟微環境的影響。從炎性損傷、氧化應激以及代謝三方面開展研究，全面闡述損傷的腸黏膜屏障在NASH發生、發展中的門戶作用，並為尋找NASH防治的新靶點提供理論和實驗依據。
結題摘要
目前研究提示腸黏膜屏障受損可能通過促進肝臟微環境變化參與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的病理生理過程。本課題旨在研究NAFLD發生過程中腸黏膜屏障損傷對肝臟微環境的影響。本研究發現NAFLD發生時腸源性炎症因子水平升高，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）時尤為明顯。NAFLD發生時腸黏膜屏障明顯受損，體現為occludin蛋白表達下調，腸系膜淋巴結（MLN）內活化的CD4+ T及促炎性CD4+ T細胞亞群上升，同時門靜脈血清中內毒素水平升高，腸道菌群多樣性改變等。本研究重點探索了NAFLD發生時腸黏膜免疫屏障的變化與肝臟免疫微環境的改變，發現肝臟免疫微環境在NAFLD時存在明顯變化，以CD4+T的各亞群的改變明顯。腸道免疫屏障的改變可以通過腸源性淋巴細胞遷移至肝臟影響其免疫微環境，NAFLD肝臟中趨化因子CCL5表達水平增高與腸道淋巴細胞表面的趨化因子受體CCR3相互作用，共同參與了腸道來源的淋巴細胞遷移至肝臟。在此基礎上延伸進行了肝、腸免疫細胞的microRNA-mRNA表達譜及信號通路分析，提示MAPK信號活化發揮重要作用。綜上所述，本研究表明腸黏膜免疫屏障損傷在NAFLD發生中起到了重要的作用，發現NAFLD腸源性淋巴細胞向肝臟遷移，並探討了其機制，為腸肝對話提供了有力的證據。同時也為進一步研究腸肝對話中免疫因素的作用奠定了基礎。
