《腸道黏膜屏障在潰瘍性結腸炎發病機制方面的研究》是依託蘇州大學，由夏利軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腸道黏膜屏障在潰瘍性結腸炎發病機制方面的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：夏利軍
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis, UC）是一種以慢性、反覆發作為特徵的結腸炎。越來越多的研究證明腸道粘液屏障受損在UC發病中起重要作用。腸道黏膜上皮細胞表面覆蓋有粘液層，是履行黏膜屏障功能的主要角色，其主要成分為粘蛋白，80％的粘蛋白是由O型聚糖構成的。我們用基因敲除技術構建了腸道O型聚糖缺失的小鼠模型，發表的研究結果表明O型聚糖是腸道粘液屏障的主要成分，其合成異常會導致腸道粘液屏障缺乏而致自發性結腸炎，與人類UC極其類似。這些創新性的成果揭示了O型聚糖在結腸炎發生中的重要作用，然而O型糖基化保護腸道粘液屏障的機制尚不清楚。本研究將明確O型糖基化保護腸道粘液屏障功能的機制，探討O型聚糖合成的基因突變與UC發生與疾病活動的關係,為UC提供新的診斷與治療靶點。
結題摘要
潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis, UC)是一種以慢性、反覆發作為特徵的結腸炎。腸道黏膜上皮細胞表面覆蓋有粘液層，其主要成分為粘蛋白，80%的粘蛋白是由O型聚糖構成的。我們的前期研究結果表明O型聚糖是腸道粘液屏障的主要成分，其合成異常會導致腸道粘液屏障缺乏而致自發性結腸炎。我們用基因敲除技術構建了腸道O型聚糖缺失的小鼠模型，主要研究內容包括：core 1 和core 3衍生的O-聚糖共同維持結腸中粘液屏障功能的作用機制以及腸道粘蛋白型O-糖基化缺陷與腸炎相關結直腸癌發生的機理研究。本研究結果發現控制core 1衍生的O-聚糖合成的C1galt1的基因在整個結腸均有表達，而控制core 3衍生O-聚糖合成的C3GnT的基因主要在近端結腸中表達。相比腸道上皮細胞特異缺乏core 1 衍生O-聚糖表達（IEC C1galt1-/-）的小鼠，core 1 和core 3 衍生的O-聚糖均缺乏（DKO）小鼠有更嚴重的自發性結腸炎且伴有腸道組織中Tn表達上調，而C3GnT-/-及野生型小鼠均未見自發性結腸炎的發生。IEC C1galt1-/- 和DKO小鼠都可自發性地形成結直腸腫瘤，但DKO小鼠發生腫瘤的時間（8-9月齡）比IEC C1galt1-/-（15月齡）更早。使用抗生素殺滅腸道菌群可以減少DKO小鼠結腸炎及結直腸腫瘤的發生率，卻並不能下調Tn抗原的表達。與正常對照小鼠相比，DKO小鼠中不僅表達活化的caspase 1且伴有caspase 11表達水平上調，而使用抗生素處理可使其表達水平下調。此外，DKO小鼠腸道組織上清提取液中白介素1β和白介素18表達上調。與DKO小鼠相比，額外敲除caspase 1和caspase 11基因 (DKO/Casp1/11-/-)可以降低結腸炎及結腸腫瘤的發生率。本研究結果表明腸道core 1 和core 3衍生的O-聚糖的表達障礙破壞了結腸粘液屏障的完整性，繼而腸道菌群可穿過粘液屏障激活小鼠結腸上皮細胞中caspase 1依賴的炎症小體，引起慢性潰瘍性結腸炎和結腸炎相關結直腸癌。這些創新性的成果揭示了O型聚糖在UC和腸炎相關結直腸癌發生中的重要作用，為UC和腸炎相關結直腸癌提供新的診斷與治療靶點。
