轉錄因子FoxO4在炎症性腸病中的免疫調控與分子機制研究

《轉錄因子FoxO4在炎症性腸病中的免疫調控與分子機制研究》是依託浙江大學，由曹倩擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：轉錄因子FoxO4在炎症性腸病中的免疫調控與分子機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：曹倩
• 項目類別：面上項目

項目摘要

炎症性腸病(IBD)近年來在我國的發病率持續上升，發病機制迄今不明。我們最近的一項研究發現轉錄因子FoxO4參與了炎症轉錄因子NF-kB信號調控；FoxO4缺失加劇了化學物誘導的腸道炎症反應；初步臨床研究顯示FoxO4在潰瘍性結腸炎患者腸黏膜低表達，提示FoxO4可能是腸道炎症反應的一個潛在的保護性因子。為進一步探討FoxO4參與IBD進程的生物學意義以及免疫調控的分子機制，本研究延續此前的階段性成果，運用已成功構建的FoxO4敲除小鼠(FoxO4 KOs)，建立慢性炎症性腸病動物模型，以明確FoxO4 KOs的遺傳學表型及病理改變，同時結合臨床樣本深入研究FoxO4在IBD炎症進程的表達譜差異及遺傳多態性，進而基於目前的預實驗數據，構建體外上皮屏障及多種淋巴細胞模型深入探討FoxO4參與NF-kB調控炎症反應的分子機制，其預期成果將可能為闡述IBD的發病機制以及新藥靶點提供重要依據。

結題摘要

炎症性腸病（IBD）一組慢性非特異性腸道炎症性疾病，免疫功能紊亂是IBD發生髮展的直接原因，但具體發病機制並不十分清楚。最近研究表明插頭樣轉錄因子O亞家族（FoxO）家族在免疫調控中發揮重要作用，FoxO4與免疫系統的關係至今仍不明確。我們成功構建FoxO4基因敲除小鼠，建立三硝基苯磺酸(TNBS)誘導急性IBD模型，發現FoxO4敲除加速急性IBD進程。同時利用微電子晶片構建腸道屏障損傷動態監控系統，進一步篩選調控參與屏障調控重要分子，後續研究發現蛋白磷酸酶Shp2在調控上皮細胞完整性與巨噬細胞固有免疫功能具有關鍵意義，可能調控FoxO4在急性IBD模型抑制炎症因子NF-κB活性從而發揮保護作用。本課題後續研究獲得2014年國家自然科學基金資助，進一步通過Shp2條件性敲除小鼠深入研究IBD的發病機制。