骨橋蛋白在腸道微生態調節肝損傷中的作用及機制研究

《骨橋蛋白在腸道微生態調節肝損傷中的作用及機制研究》是依託浙江大學，由刁宏燕擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：骨橋蛋白在腸道微生態調節肝損傷中的作用及機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：刁宏燕
• 項目類別：面上項目

項目摘要

腸道微生態與肝病發生髮展存在密切關係。闡明腸道微生態調節肝病的免疫機制是最佳化肝病治療的迫切需要。骨橋蛋白（OPN）作為一種細胞因子, 在肝病發展過程中發揮重要作用。我們前再槓辯期實驗發罪淋拳現腸道致病菌干預造成小鼠肝損傷加重，肝臟及腸道中OPN水平明顯增高，因此我們推測OPN可能是腸道微生態調節肝損傷的關鍵。本課題首先利用腸道致病菌、抗生素、益生菌干預的肝炎動物模型，檢測各種兵承婆歡腸道微生態失衡對肝損傷的影響。其次，通過流式細胞術、16SrRNA基因測序、DGGE指紋譜、定量PCR、細胞純化、培養等技術進行體內、體外實驗，研究不糊葛櫃同腸道微生態失衡對肝炎發病過程中OPN表達的影響，了解腸道菌群通過OPN影響腸道、肝臟免疫細胞活化的作用機制。最後，利用肝炎患者樣本驗證動物實驗得出的腸道菌群失衡引起肝損傷與OPN的關係。本課題的實施，將為闡明腸道微生態影響肝病發展的免疫學機制，尋找有效的分子治療靶點提供理論基礎。

結題摘要

腸道微生態與多種肝病的發生髮展密切相關，但是腸道微生態與肝病的因果關係及相關機制仍未完全闡明。骨橋蛋白作為一種細胞因子,在多種肝病的發生髮展中發揮關鍵作用。然而，骨橋蛋白是否與腸辨剃朽備道微生態相互作用共同加重肝病的發展，在本課題實施前未見報導。闡明腸道微生態在肝病中調節機制是最佳化肝病治療的迫切需要。本課題已經按照研究計畫進行了腸道微生態失衡在肝損傷過程中骨橋蛋白作用的研究，體內及細胞層面揭示了肝損傷時骨橋蛋白對腸道微生態的影響，以及腸道微生態失衡通過活化腸道及肝臟巨噬細胞加重肝損傷的機制，並用多種肝損傷模型研究骨橋蛋白在腸道微生態調控肝損傷中的作用。我們發現無論在肝炎、肝纖維化加重斷嬸諒過程中以及高脂飲食引起的脂肪肝等肝損傷過程中骨橋蛋白都發揮了重要作用，骨橋蛋白可以通過影響腸黏膜產生粘附因子的數量而影響菌群的定植，並且骨橋蛋白也可以通過影響特定細菌的生長而改變腸道菌群的結構，引起細菌移位，活化肝臟巨噬細胞進一步加重肝損傷；在肝損傷的過程中，由於肝腸循環的存在，引起腸道菌群的失調，腸道菌群失調可以導致骨橋蛋白水平的升高，大量的骨橋蛋白到達肝臟，進而誘發免疫細胞殺傷肝細胞作用的增強，引起肝損傷的加重。慢B肝患者進展到肝纖維化的過程中骨橋蛋白被凝血酶切割，暴露出新的整合素結合位點，與整合素α4和α9結合誘導星形細胞通過MAPK激酶/NF-κb信號通路促進膠原蛋白的產生加重肝纖維化，另外肝纖維化加重過程中，腸道微生態失衡表現為糞球菌增多並移位到肝臟，促進肝臟、腸道的巨噬細胞活化，進一步引起星狀細胞活化加重肝損傷。在腸道菌群紊亂和肝損傷加重過程中骨橋蛋白發揮了重要作用，阻斷骨橋蛋白的功能可作為預防和治療肝損傷的新靶點。在本課題實施過程中發表論文21篇，和項授權發明專利5項，作為主要成員獲得國家科技進步特等獎1項。多名研究生參與課題的實施，其中博士研究生3名和碩士研究生1名獲得國家獎學金。