胃癌轉移相關microRNA的篩選及調控機制的研究

《胃癌轉移相關microRNA的篩選及調控機制的研究》是依託山東大學，由高鵬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：胃癌轉移相關microRNA的篩選及調控機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：高鵬
• 依託單位：山東大學

中文摘要

轉移是惡性腫瘤的主要特徵之一，並導致患者預後不良。申請者曾證實，血管內皮生長因子C（VEGF-C）可誘導胃癌出現淋巴管生成現象並促進胃癌轉移，但VEGF-C的表達調控機制尚不清楚。microRNA（miRNA）是由20多個核苷酸組成的非編碼RNA，通過調節癌基因和抑癌基因表達，參與腫瘤發生、發展的多個環節。前期工作中，我們使用新型miRNA表達譜晶片進行轉移組和未轉移組胃癌miRNA的差異表達譜分析，初步證實兩組胃癌中存在多種miRNA顯著差異表達，其中miR-145的異常變化最顯著，而miR-101則與VEGF-C蛋白表達呈負相關。本研究擬擴大檢測樣本後最終確定胃癌轉移相關miRNA表達譜；驗證miR-145、miR-101對胃癌浸潤、轉移能力的影響以及對VEGF-C等轉移相關基因的調控。該研究有助於揭示miRNA調控胃癌轉移的分子機制，所獲得的miRNA表達譜可為後續研究提供基礎平台。

結題摘要

胃癌是我國第三大常見腫瘤，胃癌患者中有90%左右最終死於腫瘤的浸潤和轉移。深入研究胃癌轉移相關的作用機制，篩選介導胃癌轉移的關鍵分子，有望為抑制胃癌轉移找到關鍵的作用靶點。本研究中我們篩選出多個在轉移組胃癌中顯著低表達和顯著高表達的miRNA，並進一步進行體外細胞實驗和荷瘤裸鼠體內實驗，驗證其對胃癌浸潤、轉移能力的影響；探討miRNA異常表達的臨床病理意義，對其作用機制進行深入研究，闡明其影響胃癌轉移的具體分子機制。本研究的特色和創新性包括： 1． 本研究首次證實轉移組胃癌標本中普遍存在miR-145、miR-214、miR-100、 miR-27b、miR-218、miR-101等表達顯著下調和miR-96、miR-122等表達顯著上調 2． 發現miR-145具備抑癌基因的作用。首次鑑定了CDH2(N-cadherin，N-cad)為miR-145的直接靶基因，並進一步證實miR-145在胃癌中通過抑制其靶基因CDH2，進而下調MMP (基質金屬蛋白酶) -9表達，從而抑制胃癌浸潤、轉移。 3． 申請者首次揭示了miR-145調控N-Cadherin/Catenin -δ1通路的新機制：證實miR-145過表達通過“Cadherin”平衡恢復細胞膜E-Cadherin表達，而後者可募集Catenin -δ1，進而E-Cadherin/ Catenin -δ1在細胞膜上的連線複合物加強了細胞間的粘附。 4． 首次闡明miR-100通過直接下調靶基因ZBTB7A而發揮抑癌基因的作用。高表達的ZBTB7A還與胃癌患者預後差相關。轉錄因子C/EBPα通過結合在miR-100上游的啟動子區域發揮了上調miR-100表達的作用。 5． 首次證實miR-214能抑制胃癌細胞的增殖、遷移和浸潤能力，並進一步鑑定出CSF1 、CREB1是miR-214調控的靶基因。首次在胃癌中將CREB1與腫瘤分期結合，構建了新型預後模型，其預後價值優於腫瘤大小、淋巴結狀態或臨床分期等單獨指標。該研究經山東省醫藥衛生信息研究所檢索近5年國內外文獻，未發現密切相關文獻。研究期間，受本課題資助，共發表第一/通訊作者SCI論文8篇(其中影響因子5分以上5篇，合計影響因子44分)，培養研究生5名，獲得山東省高校科研成果獎2項。