《肺腺癌新型驅動基因功能與機制研究》是依託復旦大學，由陳海泉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：肺腺癌新型驅動基因功能與機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳海泉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌是全球病死率第一位的惡性腫瘤。肺腺癌是目前最常見的病理類型。以驅動基因為基礎的肺癌分子分型治療已成為肺癌治療的趨勢。發現和鑑定新型可靶向治療的驅動突變是肺癌分子分型治療研究的關鍵。我們前期對1358例中國肺腺癌人群基因突變譜研究顯示目前仍有15.7％的患者不攜帶任何已知的驅動突變。這部分已知驅動突變全陰性患者目前尚缺乏針對性靶向治療方法。本研究在前期對我國肺腺癌人群系統性分子分型研究基礎上，進一步綜合分析以往國際上已發表及本研究中心的大規模測序數據，篩選出可能的驅動突變，分析其致癌功能和機制及可能有效的靶向藥物。通過所有已知和新發現驅動突變對5000例中國肺腺癌人群進行分子分型。研究結果將極大完善我國肺腺癌人群分子分型指導提供個體化治療方案，同時將推動靶向藥物的臨床試驗開展和新藥開發。
結題摘要
靶向治療的出現為肺癌患者的生存帶來了極大的獲益。在靶向治療時代，發現和鑑定可靶向治療的驅動基因突變是關鍵。我們在前期研究中明確了中國人群肺腺癌的常見致癌基因突變譜。但仍然有大約15%的患者不攜帶已知的常見驅動突變。因此，當前肺腺癌分子分型研究的關鍵是發現和鑑定新的驅動基因。圍繞這一研究目標，我們開展了一系列研究，在肺腺癌中發現和鑑定了多個新的驅動基因突變。我們的主要研究成果如下。（1）我們在中國人群肺腺癌中發現新型NRG1、EGFR和MET融合基因。其中NRG1融合基因存在於0.36%（6/1681）的肺腺癌患者中，包括4例CD74-NRG1融合基因，1例RBPMS-NRG1融合基因和1例ITGB1-NRG1融合基因。（2）我們通過對98例浸潤前肺腺癌和99例浸潤性肺腺癌的全外顯子測序和RNA測序研究，發現TP53突變與肺腺癌疾病進展相關。（3）我們在704例肺腺癌中定義了NF1突變的臨床病理特徵，以及對於EGFR靶向治療的反應。（4）我們發現並通過功能學實驗鑑定了位於EGFR胞外域的M277E突變是肺腺癌中的一種新型致癌基因突變，並在細胞和動物模型中發現該突變對EGFR靶向治療敏感。（5）我們發現超級增強子可能通過RAI14的表達調控肺腺癌的增殖，進而在肺腺癌進展中發揮一定的作用。（6）我們在741例肺腺癌中定義了SETD2突變的臨床病理特徵，並通過功能學實驗闡明其促進肺腺癌轉移以及介導靶向藥物耐藥的分子機制。這一系列的研究成果擴大了我國肺腺癌靶向治療潛在可獲益的人群。
