《肺腺癌腫瘤異質性在EGFR-TKI耐藥中的作用和機制研究》是依託復旦大學，由陳海泉擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：肺腺癌腫瘤異質性在EGFR-TKI耐藥中的作用和機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：陳海泉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
表皮生長因子受體（EGFR）突變是東亞肺腺癌最常見的驅動基因突變之一，以其為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在臨床獲得了巨大成功，但絕大多數患者最終將發生耐藥並導致治療失敗。目前研究顯示腫瘤具有亞克隆異質性，EGFR-TKI敏感亞克隆在藥物作用下被大量殺滅，但耐藥亞克隆則持續發展引起耐藥和腫瘤的進展。我們通過對顯微切割樣本的分析，初步對藥物敏感性與亞克隆異質性的關聯進行了闡述，通過大規模文庫篩選確定了與EGFR-TKI治療抵抗的主要相關基因。在此基礎上，本項目將進一步研究肺腺癌EGFR-TKI治療敏感/耐受異質性亞克隆產生的內在機制，研究這些耐藥基因異常在腫瘤組織中的分布，同時通過耐藥細胞株，建立模擬腫瘤內異質性的細胞模型，預測EGFR-TKI療效。這將有望革新我們對腫瘤異質性在耐藥中作用的認知，推動針對異質性耐藥的臨床試驗開展，以期提高肺癌的整體診治水平。
結題摘要
表皮生長因子受體（EGFR）突變是東亞人群肺腺癌最常見的驅動基因突變之一，以其為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在臨床獲得了巨大成功，延長了許多進展期肺腺癌的預期存活時間，但絕大多數患者最終將發生耐藥並導致治療失敗。目前研究顯示腫瘤具有亞克隆異質性，EGFR-TKI敏感亞克隆在藥物作用下被大量殺滅，但耐藥亞克隆則持續發展引起耐藥和腫瘤的進展。本研究通過全外顯子組測序、RNA測序、CRISPR/Cas9等技術探究腫瘤異質性在EGFR-TKI耐藥中的作用和機制。 首先，我們對肺腺癌致癌基因突變異質性/形態異質性與EGFR-TKI治療進行了探索。我們發現了FGFR融合基因陽性患者的臨床病理特徵，這一發現為肺癌靶向治療增添了一個新靶點。通過系統綜述，我們發現EGFR-TKI作為輔助治療可顯著改善生存，這一結果為EGFR-TKI作為復發高危患者輔助治療的替代方案提高了證據。通過研究發現，“血統基因”與腺癌亞型和EGFR突變相關，本研究有助於鑑別腫瘤間異質性。同時，我們也發現EGFR 18號外顯子突變肺腺癌復發時表現出對EGFR-TKI治療的良好反應。通過分析腫瘤標本中的NF1突變和B7-CD28家族基因表達水平，我們了解到EGFR/NF1共突變患者對EGFR-TKI療效較差，NF1突變和B7-CD28表達水平可以區分預後，這闡明了基因突變異質性對肺腺癌預後的影響。 其次，我們對肺腺癌形態異質性與個體化手術治療、術後隨訪進行了進一步研究。我們發現術中冰凍病理診斷的原位腺癌/微浸潤腺癌是行亞肺葉切除的精確指征，該成果為早期非小細胞肺癌外科精準治療重要的一步。而且，肺腺癌亞型的異質性是重要的復發預測因子，我們建立了網頁版預測模型，能夠幫助臨床醫生制定個體化的肺癌患者術後隨訪策略。我們還基於影像學形態異質性定義了亞實性結節是肺腺癌中一個獨特的亞型。 最後，通過對第三代EGFR-TKI奧西替尼耐藥和未經治療的小鼠模型研究，初步鑑定了CCL23基因可以介導奧希替尼的耐藥，我們也通過實驗證實了SETD2基因突變可以介導EGFR-TKI耐藥。同時，我們也通過全外顯子組測序和RNA測序闡明了肺腺癌形態異質性背後的遺傳背景異質性。
