《SDH5蛋白在EGFR-TKI治療突變型肺腺癌患者原發性耐藥中的作用》是依託天津醫科大學，由王長利擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SDH5蛋白在EGFR-TKI治療突變型肺腺癌患者原發性耐藥中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王長利
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
EGFR-TKI明顯提高EGFR突變型肺腺癌患者的總生存率，但約30%的EGFR突變型肺腺癌患者對EGFR-TKI的治療原發耐藥，目前普遍認為與KRAS等基因的突變有關，然而最新研究表明：肺腺癌對EGFR-TKI的原發耐藥與上皮間質化（EMT）有關，在之前的研究中我們發現琥珀酸脫氫酶5（SDH5）蛋白能調節肺腺癌的EMT，不僅如此，在EGFR-TKI原發性耐藥的肺腺癌患者中，也發現SDH5蛋白的表達明顯下降，在細胞實驗中，沉默SDH5的表達後，肺腺癌細胞對EGFR-TKI的敏感性明顯下降，因此，我們推測SDH5通過EMT導致EGFR-TKI的原發性耐藥,我們將通過Western blot、免疫沉澱等驗證這一假設,該課題將進一步的闡明EGFR-TKI原發性耐藥的作用機制，不僅如此，SDH5還可以作為EGFR-TKI治療肺腺癌的評價指標，為精確EGFR-TKI的受益人群打下堅實的基礎。
結題摘要
約30%的含有EGFR活性突變的肺腺癌患者對EGFR-TKI原發性耐藥，原發性耐藥患者的遺傳特徵目前還不明確，缺乏EGFR-TKI原發性耐藥相關的分子標誌物，更是缺乏有效的治療方法。我們首先進行了EMT調控蛋白SDH5在EGFR-TKI 原發耐藥中的探索研究，研究結果證實SDH5與EGFR-TKI 原發耐藥並沒有顯著的相關性。但我們發現了中國人群肺癌組織樣本中Cripto-1表達與EGFR-TKI原發耐藥的相關性，發現Cripto-1表達是EGFR-TKI原發耐藥的分子標誌物，並且是含有EGFR敏感突變肺腺癌患者生存的不良預後因素。機制研究發現分泌型Cripto-1通過激活SRC磷酸化誘導EGFR-TKI耐藥。而EGFR-TKI聯合 SRC inhibitor對過表達Cripto-1的肺癌細胞生長抑制具有合成效應。在Cripto-1 表達的裸鼠移植瘤模型中EGFR-TKIs 聯合 SRC inhibitor顯示出合成的抗腫瘤效應。我們的研究數據不僅表明Cripto-1可作為含有EGFR敏感突變肺腺癌患者對EGFR-TKI原發性耐藥的分子標誌物，而且EGFR-TKI聯合 SRC inhibitor很可能是EGFR-TKI原發性耐藥肺腺癌患者的新的治療方案，為EGFR-TKI原發性耐藥肺腺癌患者的治療帶來了新的希望，有潛在的臨床套用前景。
