《利用高通量RNAi技術研究肺鱗癌EGFR-TKI原發性耐藥機制》是依託同濟大學，由鞠立霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：利用高通量RNAi技術研究肺鱗癌EGFR-TKI原發性耐藥機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鞠立霞
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
儘管EGFR-TKI治療肺腺癌取得了優越的療效，但其對高表達EGFR基因的肺鱗癌的治療效果卻不理想。肺鱗癌靶點的探索已成為國際研究熱點，已發現的新靶基因均為酪氨酸激酶基因，但其陽性率僅3-22%，不足以成為大多數鱗癌的治療靶點，因此逆轉其EGFR-TKI耐藥的研究尤為重要。我們前期研究發現肺鱗癌細胞株SK-MES-1高表達EGFR，但對EGFR-TKI耐藥,小規模RNAi初篩發現MAPK1受抑後可提高EGFR-TKI敏感性。據此，項目組提出肺鱗癌EGFR-TKI耐藥可能與酪氨酸蛋白激酶基因相關的假說。擬採用高通量RNAi技術，沉默肺鱗癌的酪氨酸激酶基因，篩選出最有效逆轉肺鱗癌EGFR-TKI耐藥的基因，並通過建立穩定轉染目的基因siRNA的細胞株及其移植瘤動物模型進行驗證及機制探討，同時檢測臨床組織中的目的基因水平，評估其作為逆轉EGFR-TKI耐藥靶點的可能，為肺鱗癌治療提供新思路。
結題摘要
儘管EGFR-TKI治療肺腺癌取得了優越的療效，但其對高表達EGFR基因的肺鱗癌的治療效果卻不理想。同時肺鱗癌新靶點的探索之路也是崎嶇不平，已發現的靶基因陽性率僅3-22%，不足以成為大多數鱗癌的治療靶點，因此逆轉其EGFR-TKI耐藥的研究尤為重要。我們前期研究發現肺鱗癌細胞株SK-MES-1高表達EGFR，但對EGFR-TKI耐藥。因此本研究利用這個細胞株及高通量RNAi技術篩選引起肺鱗癌細胞對EGFR-TKI耐藥的原因。結果發現ILK受抑後可明顯提高EGFR-TKI療效。後通過細胞株的增殖、遷移、凋亡及細胞周期等進一步證實下調ILK可明顯提高肺鱗癌細胞株SK-MES-1對EGFR-TKI的治療效果。其後我們又對臨床肺鱗癌、腺癌EGFR野生型及腺癌EGFR敏感突變型的癌組織進行了ILK基因表達水平的檢測，結果發現ILK在肺鱗癌中較腺癌EGFR敏感型癌組織中明顯高表達。這些都證明了ILK在肺鱗癌原發EGFR-TKI原發耐藥中的作用。因此我們又進行了基因通路檢測，了解ILK引起肺鱗癌原發耐藥的機制。目前信號通路的結果正在整理中。本研究結果為我們了解EGFR-TKI為什麼在高表達EGFR基因的肺鱗癌中治療效果不理想提供了思路，也為將來克服TKI在鱗癌中原發耐藥提供了理論依據。
