《RBM5基因逆轉人肺腺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制研究》是依託吉林大學，由張捷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RBM5基因逆轉人肺腺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張捷
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對EGFR突變的非小細胞肺癌凸顯療效，而TKI的獲得性耐藥使其套用陷入瓶頸，故頗受關注。我們前期研究發現：在肺癌組織中RNA結合基序蛋白5（RBM5）與EGFR的表達呈負相關；導入外源性RBM5 可下調β-catenin（Wnt經典通路的關鍵基因）的表達。也有研究表明EGFR與Wnt/β-catenin 存在交叉通路，且與TKI獲得性耐藥密切相關。故我們推測：向肺腺癌細胞中導入外源性RBM5可以通過抑制EGFR和Wnt/β-catenin信號通路延緩或逆轉TKI耐藥。本研究將在人肺癌細胞系、動物移植瘤模型中，聯合採用RBM5基因導入、β-catenin通路阻滯劑干預，來明確RBM5與EGFR、Wnt/β-catenin通路之間調控關係，明確TKI獲得性耐藥發生和逆轉的分子機制，為臨床非小細胞肺癌靶向治療的發展提供科學依據。
結題摘要
目的:表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）可以有效地控制非小細胞肺癌（NSCLC）。然而，EGFR-TKI獲得性耐藥限制了其在臨床的套用。RBM5是假定的腫瘤抑制因子，它可以抑制肺癌Wnt/β-catenin信號通路。本實驗意在揭示RBM5在NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥中的作用。 方法：人肺腺癌PC9和吉非替尼耐藥PC9/AB2細胞系經RBM5 cDNA轉染，吉非替尼和選擇性Wnt/β-catenin通路抑制劑（ICG-001）治療後，分別進行體外和體內試驗。 結果：PC9/AB2細胞對吉非替尼的抑制濃度比親本細胞高40倍。PC9/AB2細胞的RBM5水平較低，但核β-連環蛋白和EGFR水平較高。RBM5的過度表達誘導了吉非替尼耐藥NSCLC細胞對吉非替尼治療的敏感性（17.23±2.09 mmol/l，3.76±2.09 mmol/l），並下調了Wnt/β-catenin通路相關蛋白的表達和EGFR磷酸化。此外，RBM5表達誘導腫瘤細胞周期停滯和凋亡，但降低了腫瘤細胞遷移、細胞侵襲和Wnt/β-catenin和EGFR通路的活性。在體外和體內實驗中過表達RBM5和選擇性Wnt/β-catenin通路抑制劑（ICG-001）對NSCLC的作用具有協同作用。 結論：過表達RBM5通過下調Wnt/β-catenin和EGFR通路活性使NSCLC細胞對EGFR-TKI敏感性增加。需要進一步研究RBM5是否是一種治療EGFR-TKI獲得性耐藥的新策略。
