《EGFR突變型NSCLC腫瘤內異質性的模式及相關分子機制研究》是依託北京大學，由王潔擔任負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：EGFR突變型NSCLC腫瘤內異質性的模式及相關分子機制研究
- 項目負責人：王潔
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：重點項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌以其高發病率和死亡率成為世界上最具挑戰性的腫瘤。近年肺癌研究的重要進展之一是發現腫瘤組織記憶體在各種亞克隆即腫瘤內異質性，其在表型、遺傳學或表觀遺傳學上均存在一定差異，從而導致其功能和生物學行為的不同並在腫瘤復發、轉移和耐藥中扮演重要的角色。本課題組前期工作發現EGFR突變在化療後會發生動態改變，而腫瘤內EGFR突變的異質性則可能是此改變的分子基礎。基於此，本項目擬以EGFR突變型非小細胞肺癌為研究對象,進一步探尋EGFR突變型肺癌瘤內異質性的模式、動態變化規律及潛在分子機制，通過建立並驗證腫瘤內異質性的模式，探討EGFR敏感與耐藥基因的動態、定量檢測體系，探尋個體化干預手段、建立異質性基礎上的個體化診療體系。在此基礎上，研究腫瘤異質性及表型轉化的相關分子機制，為NSCLC靶向治療的精確診斷、預測預後和最佳化治療策略提供依據。
結題摘要
本課題組圍繞EGFR突變型肺腺癌進行了深入系統研究，成果如下： (1) 利用氣管鏡活檢標本建立移植瘤動物模型，成功率35%（66/188）。通過二代測序比較親本組織和移植瘤模型免疫表型及分子表型的異同，為後續EGFR突變異質性模型的篩選和研究奠定了基礎（Cancer letters 2018） (2) 對EGFR突變型肺癌中具有療效異質性特點的突變型鱗癌的耐藥機制和應對策略進行深入研究(PNAS, 2105)(3) 通過體內外研究明確雌激素受體ER-beta剪下變異體1高表達可能與EGFR突變型肺腺癌對TKI的原發耐藥有關(Scientific report,2015) (4) 回顧性分析了肺腺癌患者外周血EGFR突變含量(異質性程度)與EGFR-TKI療效與預後的相關性（Oncotarget,2016，J Thoracic Oncol 2017 ） (5) 套用功能性乾性標記1B50-1及廣譜的幹細胞表面標記CD133，通過流式細胞技術等方法在細胞系及移植瘤模型中篩選1B50-1及CD133陽性表達細胞，驗證其幹細胞特性(Clin Cancer Res 2018) (6) 利用二代測序技術對EGFR突變型肺腺癌EGFR-TKIs原發耐藥機制與臨床意義進行了探索性研究（J Thoracic Oncol 2017） (7) 牽頭國際首個基於外周血ctDNA進行EGFR突變檢測決定EGFR-TKI（易瑞沙）治療的大樣本、多中心、前瞻性臨床研究，為液體活檢基因分型指導肺癌個性化治療提供迄今國內外最高級別循證醫學證據(Lancet Res Med 2018) (8) 利用TCGA和ICGC資料庫，分析了不同DDR通路基因變異與TMB和新生抗原的關係，以及在免疫治療療效預測中的意義(Cancer Res 2018)
