肺腺癌新驅動突變基因IRS1的鑑定

《肺腺癌新驅動突變基因IRS1的鑑定》是依託天津醫科大學，由李晨光擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：肺腺癌新驅動突變基因IRS1的鑑定
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李晨光
• 依託單位：天津醫科大學

中文摘要

肺癌是世界範圍首位的癌症致死疾病，每年新發病例和死亡病例都超過100萬，其中肺腺癌已經成為最常見的肺癌病例亞型。中國人群90%的不吸菸和65%的吸菸肺腺癌患者腫瘤有EGFR,HER2,ALK,KRAS,ROS1或RET驅動突變中的一種,這些突變都有對應的靶向藥物，部分已經在臨床上取得很好的療效。但肺腺癌總體上有35%-50%的病例沒有已知的驅動突變，這部分患者目前沒有機會接受靶向治療。在前期研究中，我們對18對沒有已知驅動突變的肺腺癌樣本進行全外顯子組測序和功能預測，我們發現IRS1是一個全新的候選驅動突變基因。本課題將對IRS1基因突變進行表型、功能和機制的研究以鑑定其是否為肺腺癌驅動突變基因，包括突變的惡性轉化能力，表達水平，體外體內成瘤和增殖能力的影響，對MAPK和mTOR信號通路的影響等。研究成果最終將完善肺腺癌驅動突變基因突變譜，促進新靶向藥物藥的開發，使更廣泛的患者獲益。

結題摘要

肺癌是世界範圍排名首位的癌症致死疾病，最新的數據表明2012年世界範圍內新發病例數為180萬，占所有腫瘤死亡病例的13%。根據病理特點肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），後者又可進一步分為鱗癌，腺癌和大細胞癌，其中腺癌已經成為最常見的肺癌病例亞型。我們的前期研究發現在不吸菸的肺腺癌中90%的患者腫瘤有EGFR, HER2, ALK, KRAS 或 ROS1突變中的一種。但肺腺癌總體上有35%-50%的病例中沒有已知的驅動突變，篩選和鑑定未知的驅動突變對新靶向藥物的研發具有非常重要的意義。通過全外顯子組測序對沒有已知突變即“全陰性”樣本進行檢測，我們已經發現了IRS1是一個潛在的候選驅動突變基因。本課題對IRS1基因突變譜的擴大樣本研究確認了該基因在肺腺癌中的體細胞突變，通過免疫組化的方法進行了組織晶片實驗，證實了IRS1基因高表達的病例預後更差，無病生存（DFS）和總生存（OS）均少於低表達組。在功能學實驗中我們發現雖然IRS1基因的表達水平未對肺腺癌細胞的增殖、和遷移產生明顯影響，降低IRS1基因表達抑制了細胞克隆形成，IRS1基因的表達水平影響了細胞對化療藥物的反應。通過本課題的研究，我們證實了IRS1基因在肺腺癌中的突變和表達水平差異具有分子水平功能及臨床意義，為進一步深入研究提供了依據。