《糖尿病導致的血管內皮損傷機制的研究》是依託北京大學，由顧雨春擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：糖尿病導致的血管內皮損傷機制的研究
- 項目負責人：顧雨春
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管內皮破壞及功能失調是糖尿病患者發生動脈粥樣硬化及血栓形成的重要原因。採用掃描離子電導顯微鏡(SICM)可在納米尺寸對細胞表面進行動態觀測，直觀檢測表面微結構變化，間接反應細胞表面功能單位的信號調節和變化。我們前期通過SICM發現2型糖尿病模型db/db小鼠發生明顯主動脈內皮損傷，而採用高糖及炎症因子培養離體血管可以重現內皮損傷。我們知道血管內皮細胞高度依賴糖酵解供能，但糖酵解產物對內皮功能的影響、以及線粒體在血管病變過程中的功能作用均不明確。因此，本課題將通過新型SICM技術檢測在體血管內皮表面微結構的動態變化，由此探究2型糖尿病血管內皮損傷的機制和病理變化，在探索糖酵解相關產物對內皮細胞的損傷作用以及線粒體在血管內皮中的功能作用的同時，著重研究高糖促進IL-1β成熟及分泌進而引起內皮炎症反應並最終導致內皮損傷脫落的重要機制，為臨床保護血管內皮從而防治糖尿病血管併發症提供新的藥物靶點。
結題摘要
在實際完成的研究工作中，我們探索了MCT4在高糖及白介素1β誘導的人臍靜脈血管內皮細胞凋亡過程中的作用。我們發現，糖尿病小鼠主動脈內皮發生嚴重損傷。進一步研究發現高糖和白介素1β可以使得MCT4表達下調、上膜減少，進而導致細胞內乳酸堆積，促使細胞凋亡。而敲除正常內皮細胞的MCT4後，同樣導致了細胞內乳酸的堆積以及PH值的下降，說明高糖及白介素1β通過調控MCT4誘導內皮細胞凋亡。我們也針對內皮細胞的修復以及血管新生按計畫完成了研究。VEGF可以促進血管新生來治療缺血性疾病，而在臨床中因為它的副作用難以套用。我們研究發現Glycine可以顯著促進血管新生及線粒體功能。VEGF可以通過激活Glycine轉運體從而增加細胞內Glycine濃度。Glycine可以直接結合線粒體外膜上的VDAC1通道並抑制其開放。這為血管新生提供了一個新的方向，為將來疾病治療提供了新方向。我們建立了通過掃描離子電導顯微鏡（SICM）觀察活細胞表面超微結構的檢測方法，重點研究了胰島素對腎小管上皮細胞表面微絨毛的調控及其作用機制。研究結果顯示，腎小管上皮細胞表面存在兩層微絨毛結構，一種微絨毛短促，數量多；另一種微絨毛更長，形成網狀結構。不同細胞間通過網狀結構的微絨毛形成聯通。胰島素刺激能夠促進微絨毛伸長，進而使短促的微絨毛轉化為網狀結構的微絨毛。我們發現胰島素的這一作用是通過insulin/PLC信號通路實現。該研究為胰島素引起肥胖的分子機制提供了一種全新的解釋，這為對降糖藥的研發和使用具有指導意義。最後，項目進展過程中我們也發現了一個新的研究方向。囊性纖維化是由囊性纖維化跨膜傳導調節因子CFTR單基因突變導致，50%成年及19%少年囊性纖維化患者不明原因的並發胰島素耐受型糖尿病（CFRD）。我們的實驗結果首次發現CFTR功能缺失可以抑制胰島素刺激引起的葡萄糖轉運體glut4上膜，並且發現了CFTR通過PI（4，5）P2調控glut4向細胞膜轉運的具體機制。這加深了我們對於CFRD病因的認識，有可能成為以後臨床中治療CFRD的靶點。
