《PEDF調節內皮祖細胞抑制糖尿病創傷癒合的作用及機制》是依託中山大學，由高國全擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PEDF調節內皮祖細胞抑制糖尿病創傷癒合的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高國全
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管新生受阻是糖尿病創傷癒合的主要危險因素，內皮祖細胞（EPC）在糖尿病創傷癒合血管新生中起重要作用。最近報導 I 型、II 型糖尿病患者血中色素上皮衍生因子（PEDF）顯著上調，EPC減少，我們以往研究發現 PEDF 誘導血管內皮細胞凋亡，但PEDF對EPC的調節尚待深入研究。預實驗結果表明腹腔注射PEDF顯著減緩小鼠的傷口癒合並降低血中EPC,由此我們的科學假設是糖尿病情況下上調的PEDF通過抑制EPC阻礙血管新生、抑制創傷癒合。本研究擬設計下列內容：①建立糖尿病創傷動物模型，檢測血清和主要代謝器官中PEDF是否高表達及創傷癒合功能變化，拮抗PEDF可否改善創傷癒合；②明確PEDF抑制EPC釋放、傷口歸巢及向內皮細胞分化等功能的作用和機制；③觀察高糖及其終產物上調PEDF 表達的作用及機制。旨在明確糖尿病創傷修復過程中血管新生能力下降的原因和關鍵調控分子，為治療糖尿病足提供干預新靶點。
結題摘要
血管新生受阻是影響糖尿病創傷癒合的主要危險因素，內皮祖細胞在糖尿病創傷癒合血管生成中起重要作用。色素上皮衍生因子（PEDF）是目前發現的活性較強的血管新生抑制因子。包括我們在內的研究表明PEDF通過誘導血管內皮細胞（ECs）凋亡抑制腫瘤和視網膜血管新生，但PEDF對EPCs的調控尚未見文獻報導。最近證實I 型、II 型糖尿病患者血漿PEDF顯著上調，全血EPCs數量減少，功能下降，但原因尚不明確。本項目旨在探討糖尿病創傷修復過程中血管新生能力下降的原因並證明PEDF是介導血管生成抑制的關鍵分子；明確PEDF是否通過減少EPCs數量、抑制EPCs功能阻礙血管新生從而抑制糖尿病創傷癒合並闡明其機制。為此本項目設計相關內容並取得以下重要結果：（1）臨床資料提示合併糖尿病足的糖尿病人血漿PEDF含量明顯增高，全血EPCs數量明顯降低。相關性分析結果提示PEDF含量和EPCs數量存在負相關。（2）高脂飲食聯合STZ誘導的糖尿病小鼠和db/db小鼠血漿PEDF含量顯著升高。（3）PEDF中和抗體和PEDF基因敲除促進糖尿病小鼠傷口癒合，外源注射PEDF重組蛋白減緩C57BL/6小鼠傷口癒合。（4）PEDF抑制傷口處血管新生，PEDF單克隆抗體增加傷口處血管新生。同時都卜勒血流檢測儀和H&E染色的結果顯示PEDF基因敲除使小鼠皮膚血流加快，皮膚厚度增加。（5）PEDF降低全血EPCs的數量，PEDF單克隆抗體和PEDF基因敲除顯著增加糖尿病小鼠全血中EPCs的數量。（6）PEDF使EPCs的功能受損，PEDF抗體和PEDF基因敲除顯著改善糖尿病小鼠EPCs的功能。（7）PEDF抑制EPCs的動員和募集能力。（8）PEDF通過抑制Wnt信號通路影響傷口癒合過程。（9）Wnt通路下游的激動劑改善糖尿病高水平PEDF導致的傷口癒合受損。該項目首次證明合併糖尿病足病人血漿PEDF水平上調，全血中EPCs數量下降。體內試驗證明PEDF通過阻斷Wnt信號通路下調VEGF和SDF-1的表達，從而抑制EPCs的動員和募集過程最終影響EPCs的數量和功能，使創傷癒合過程中血管新生受抑制。本研究為尋找糖尿病足干預新靶點提供科學依據。
