《microRNA-146a在糖尿病小鼠血管內皮損傷中的機制研究》是依託華中科技大學，由鐘雪玉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA-146a在糖尿病小鼠血管內皮損傷中的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鐘雪玉
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管併發症是糖尿病患者致死致殘的最主要原因，其機制仍未完全明確，如何對其進行有效的早期防治是長期以來的醫療難題。我們的前期研究發現，主動脈內皮細胞中的miR-146a在高血糖狀態下表達減少，且難以在恢復到正糖環境後得到改善，是介導內皮細胞炎症的重要途徑之一，從表觀遺傳學角度解釋了血管併發症的難治性。然而，高血糖致miR-146a減少的機制尚不明確。既往研究顯示，敲除apoE基因可使miR-146a上游轉錄因子PU.1合成減少，進而減少miR-146a表達。因此我們假設：高血糖狀態下，miR-146a上游調控機制和（或）下游釋放機制發生變化，miR-146a表達減少，進而介導內皮細胞損傷。為此，本項目擬建立糖尿病動物和細胞模型，從 miR-146a上游調控機制及下游釋放機制變化兩方面入手，闡明高血糖致miR-146a減少的原因，為探尋糖尿病血管併發症的早期干預途徑提供依據。
結題摘要
血管併發症是糖尿病患者致死致殘的最主要原因，其機制仍未完全明確，如何對其進行有效的早期防治是長期以來的醫療難題。我們的前期研究發現，主動脈內皮細胞中的miR-146a在高血糖狀態下表達減少，且難以在恢復到正糖環境後得到改善，是介導內皮細胞炎症的重要途徑之一，從表觀遺傳學角度解釋了血管併發症的難治性。在此基礎上，本研究進一步探究血管病發症的發生機制及治療方式，研究結果如下：(1) 證實了高糖導致內皮細胞/主動脈組織中lncRNA MEG3的表達增加，抑制miR-146a的水平，進一步調節miR-146a的靶基因IRAK1、TRAF6的表達水平，終至NF-κB p65及細胞炎症因子的升高，介導了血管內皮損傷；(2) 在高脂動物及細胞模型中，檢測到內皮細胞炎症水平增加，且與miR-146a及miR-155密切相關，證實了脂代謝異常可通過表觀遺傳學途徑介導內皮細胞損傷；(3) 證實秋葵及二甲雙胍均可通過調節miR-146a、miR-155及其靶基因IRAK1、TRAF6 、NF-κB p65進而改善脂代謝異常所致內皮細胞炎症，減輕血管內皮損傷。從上述研究結果得出如下結論：(1) 表觀遺傳學改變是糖脂代謝紊亂引起內皮細胞損傷的關鍵環節之一，lncRNA、microRNA在其中起到重要作用，並有希望成為新的治療靶點；(2) 秋葵及二甲雙胍均可通過調節microRNA的表達水平從而改善內皮細胞炎症，為膳食補充劑對疾病的輔助治療方式進行了一定的探索，該結果具有一定的套用前景和潛在的社會、經濟效益。
