《FAM172A通過組蛋白H3K9甲基化致糖尿病血管損傷機制研究》是依託上海交通大學，由李連喜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FAM172A通過組蛋白H3K9甲基化致糖尿病血管損傷機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李連喜
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題組在國際上首次證實FAM172A蛋白的存在，進一步研究發現：糖尿病主動脈組織及動脈粥樣硬化斑塊中FAM172A表達上調；FAM172A含有與組蛋白H3K9甲基化有關的Arb2結構域；過表達FAM172A使人主動脈平滑肌細胞氧化應激反應增強、使高脂飲食餵養的糖尿病小鼠主動脈粥樣斑塊面積變大；已有研究表明高糖可影響組蛋白H3K9甲基化，而H3K9甲基化與炎症基因表達變化有關。本項目將探討FAM172A在組蛋白H3K9甲基化介導的高糖所致糖尿病血管損傷中的作用及機制。內容包括：高糖調控FAM172A表達的機制；FAM172A如何通過影響H3K9甲基化而參與高糖所致血管損傷；FAM172A與靶蛋白的相互作用；FAM172A表達改變對小鼠動脈粥樣硬化等表型的影響。本課題從組蛋白H3K9甲基化這一嶄新視點研究糖尿病大血管損傷機制，將為糖尿病大血管病變機制及防治提供新靶點及新思路。
結題摘要
FAM172A蛋白是本課題組在國際上首先證實存在的新蛋白。研究發現：糖尿病主動脈組織及動脈粥樣硬化斑塊中FAM172A表達上調；過表達FAM172A使人主動脈平滑肌細胞氧化應激反應增強、使高脂飲食餵養的糖尿病小鼠主動脈粥樣斑塊面積變大；同時FAM172A含有與組蛋白H3K9甲基化有關的Arb2結構域。2012年度工作主要包括：成功構建FAM172A干擾質粒及成功包裝FMA172A過表達慢病毒顆粒；套用酵母雙雜交篩選到與FAM172A可能存在相互作用的蛋白RTCD1，MOCS2，A2M，KCNIP1，BTBD2，TOX2；尋找到三個與FAM172A相關的信號通路蛋白Smad3、Phospho-p38 MAPK及P27 kip11蛋白。2013年度工作主要包括：明確了高糖促進巨噬細胞FAM172A的表達；明確了高糖可降低巨噬細胞內H3K9甲基化包括H3K9m1、H3K9m2、H3K9m3的水平；初步明確了高糖下調巨噬細胞中Suv39H2的表達。2014年度工作包括：明確了高糖上調巨噬細胞去甲基轉移酶JMJD2A表達而下調甲基化轉移酶（Suv39H1、Suv39H2、G9A）表達；明確了H3K9甲基化水平下降可使炎症因子IL-6、IL-12p40、MIP-1α、MIP-1β等炎性基因的啟動子區H3K9三甲基化減少從而使炎症因子基因表達增加；明確了高糖促進大鼠主動脈平滑肌細胞增殖。2015年度工作包括：明確了FAM172A通過下調巨噬細胞SUV39H1表達而降低H3K9甲基化水平進而致IL-6等細胞因子表達增高；明確了FAM172A通過激活甲狀腺乳頭狀癌細胞株IHH4中p38 MAPK通路而促進了甲狀腺癌細胞的增殖；明確了甲基轉移酶Suv39H1特異性阻斷劑Chaetocin可以阻斷高糖對巨噬細胞源性炎症因子表達的促進作用；成功獲得了FAM172A基因敲除小鼠模型。通過以上研究，課題組初步闡明了FAM172A在高糖所致血管損傷中的作用及部分機制，即高糖通過上調FAM172A影響H3K9甲基化水平進而調控與血管損傷相關的基因如炎症因子的表達而參與了糖尿病血管損傷。另外p38 MAPK通路的激活可能也是FAM172A參與糖尿病血管損傷的機制之一。課題組提出並初步證實了高糖通過調控 FAM172A 基因的表達進而影響組蛋白H3K9甲基化而導致糖尿病血管損傷這一全新致病機制。
