《MSCs修復糖尿病血管內皮細胞線粒體損傷的作用及機制》是依託四川大學，由程驚秋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MSCs修復糖尿病血管內皮細胞線粒體損傷的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程驚秋
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病血管病是糖尿病主要併發症之一，其新型治療手段的研究是目前臨床研究的熱點。糖脂毒性引起的血管內皮細胞ROS堆積，線粒體損傷，NO生物利用度降低是導致該細胞失功，引起心血管病變的重要原因。大量實驗已證明間充質幹細胞（MSCs）對心肌梗死、缺血性血管病等心血管疾病有良好治療作用。近年來研究發現MSCs細胞通過在細胞間形成隧道納米管結構，介導線粒體向損傷靶細胞轉移是MSCs修復靶細胞損傷的新機制。但其對血管內皮細胞的修復機制還有待深入研究。本課題將通過建立人臍靜脈內皮細胞模型和糖尿病腎病大鼠模型，系統研究MSCs調節糖尿病血管內皮細胞能量代謝紊亂的分子機制；通過分子影像定位技術，揭示線粒體轉移在MSCs修復糖尿病內皮細胞損傷中的機制；以前期SIRT1分子相關信號通路研究發現為線索，深入研究並闡明MSCs調節靶細胞線粒體功能的分子機制。為MSCs在糖尿病血管病中的套用提供科學依據。
結題摘要
本項目旨在研究間充質幹細胞（MSCs）對糖尿病內皮細胞損傷的干預作用及機制。主要回答了以下問題：1. MSCs移植的體內效果建立大鼠糖尿病或肥胖模型，通過體內移植大鼠骨髓MSCs，證明了MSCs能改善高血脂，緩解大鼠血管炎症反應，降低血管內皮細胞糖脂毒性損傷，保護血管功能的作用，緩解糖尿病併發症進程。2. MSCs對內皮細胞糖脂毒性保護作用的分子機制1、MSCs條件培養基（MSCs-CM）干預能夠抑制高糖誘導的內皮細胞線粒體ROS生成，提高細胞抗氧化能力,維持線粒體的穩態，改善線粒體生物功能。MSCs能激活PI3K/AKT信號通路，促進Sirt1蛋白的表達和胞漿的富集，再通過激活Sirt1/AMPK/PGC-1α信號通路，提高內皮細胞線粒體生物合成，恢複線粒體功能，緩解糖尿病血管病變的進程。2、MSCs干預能通過Pink1/Parkin介導的線粒體自噬，促進受損線粒體的自噬清除，緩解高糖刺激引起的線粒體形態及功能損傷，降低線粒體ROS的累積，從而抑制線粒體依賴的內皮凋亡，改善內皮失功。3、MSCs可以調節飽和脂肪酸棕櫚酸引起的內皮細胞脂代謝紊亂，並可通過抑制內質網應激（ER stress）及內皮間質轉分化（EndMT）途徑減輕脂毒性損傷，恢復內皮細胞活性及功能。糖脂聯合毒性反應可以加重內皮細胞的損傷，特別表現在炎性因子表達升高和NF-B活化。MSCs通過分泌STG-6因子可以緩解糖脂毒性引起的炎性反應和內皮損傷。4、MSCs可以調節TNF-α誘導的血管內皮細胞慢性炎症反應，降低炎性因子的表達和NF-B的活化。MSCs分泌的STC-1能通過上調p-AMPK促進UCP-2的表達，進而降低細胞內ROS積累，其從而達到緩解內皮炎性損傷。3. MSCs對內皮細胞炎性微環境的調節作用。糖尿病狀態下，巨噬細胞易於向M1促炎表型分化。MSCs能調節高糖誘導下巨噬細胞的極性分化，促進抗炎型M2巨噬細胞分化，減輕局部炎症反應並且MSCs可以通過轉運線粒體到高糖誘導巨噬細胞中，改善巨噬細胞線粒體功能，調節炎性反應。
