《泛素蛋白酶體途徑在全麻機制中的作用》是依託上海交通大學，由陸菡擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：泛素蛋白酶體途徑在全麻機制中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陸菡
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
全身麻醉藥物的作用機制迄今尚未完全明確。目前認為，全麻機制主要涉及麻醉過程中入睡（何以能在短時間內造成全腦功能的抑制）和遺忘（麻醉使學習記憶形成障礙）兩部分。目前的研究主要專注於新的蛋白質合成在學習記憶中的作用，及全麻藥物對這些關鍵蛋白分子的影響。蛋白質的合成和降解是一個高度動態的調控過程，不可逆性調節蛋白質含量。而泛素蛋白酶體途徑是蛋白質降解的主要途徑之一，該途徑在神經系統中也發揮著重要的作用，參與調節學習記憶及突觸可塑性。我們的前期工作發現，給予吸入麻醉藥異氟醚可以上調神經細胞整體泛素化水平，提示泛素蛋白酶體途徑也參與全麻藥物的作用。本研究擬對泛素蛋白酶體途徑在全麻藥物影響學習記憶中的作用及機制進行探討，以闡明全麻藥物的作用機制。本課題系首次從泛素蛋白酶體途徑這一蛋白質降解的角度來探討全麻藥物的作用機制。研究結果可以進一步完善對全麻藥物作用機制的認識。
結題摘要
全麻藥物干擾的記憶的形成，從而產生麻醉的效果。但鮮為人知的是全身麻醉如何影響記憶的形成機制。越來越多的研究表明，泛素蛋白酶體系統在記憶形成中起重要作用。因此，我們探討了UPS在全麻藥物影響記憶的形成過程中是否發揮作用，以及發揮什麼樣的作用。成年雄性Sprague-Dawley大鼠在接受IA訓練後立即給予異丙酚（150mg/kg，腹膜內）。異丙酚誘導能顯著影響大鼠24小時後IA訓練測試結果，並在訓練結束後1小時增加了大鼠海馬組織泛素的水平。IA訓練前5分鐘給予PYR41（200 umol/ul，海馬注射），不僅減少丙泊酚引起的記憶損害，同時也逆轉異丙酚對泛素在海馬的水平提高的效果。總的來說，異丙酚誘發遺忘，可能是由於，至少部分的有賴於以多聚泛素化在海馬的水平的增加。活性依賴刺激誘導的轉錄因子MEF2A，其由鈣調磷酸酶介導的去磷酸化在serine408，從而促進其lysine403位由SUMO化轉換到乙醯化修飾，最終導致MEF2A的轉錄激活。我們首先確定了SENP2是MEF2A的去SUMO化修飾酶，促進MEF2A依賴的轉錄。我們隨後發現APCCdh1-SENP2-MEF2A軸在MEF2A轉錄激活的調節中發揮作用。 APCCdh1相互作用並通過識別在SENP2保守規範的D-box基序，使SENP2泛素化進而降解。此外，CDH1通過調節SENP2從而調節MEF2A的轉錄活性。活動依賴刺激抑制APCCdh1誘導SENP2泛素化，促進SENP2核積累，並導致MEF2A去SUMO化修飾和MEF2A乙醯化，最終導致MEF2A的轉錄激活。因此，我們的研究結果發現了活性依賴性刺激誘導MEF2A轉錄激活。
